他拉唑帕尼(Talazoparib)对HCC异种移植物具有抗癌作用

　　越来越多的研究认识到，长的非编码RNA（lncRNA）对于介导包括肝肿瘤发生在内的多种致瘤过程至关重要。但是，对lncRNA调节肝癌细胞生长的病理机制仍然知之甚少。在这项研究中，我们鉴定了一种新的功能性lncRNA，称为polo样激酶4相关的lncRNA（lncRNA PLK4，基因库登录号RP11-50D9.3），其表达在肝细胞癌（HCC）组织和细胞中显着下调。

　　有趣的是，他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种新型且高效能的聚ADP-核糖聚合酶1/2（PARP1 / 2）抑制剂，可增加HepG2细胞中lncRNA PLK4的表达。重要的，我们证明了他唑帕尼诱导的lncRNA PLK4可以通过Yes相关蛋白（YAP）失活和诱导细胞衰老来抑制肝癌细胞的存活和生长，从而起抑癌基因的作用。总而言之，我们的发现揭示了他拉唑帕尼诱导的抗肿瘤作用的分子机制，并暗示了以他拉唑帕尼靶向的lncRNA PLK4 / YAP依赖性细胞衰老治疗HCC的潜在临床应用。

　　在我们的研究中，lncRNA芯片表明，肝癌患者肿瘤组织中的lncRNA PLK4明显下调。然后我们发现他拉唑帕尼尼可以增加HepG2细胞中lncRNA PLK4的表达。此外，我们首先证明了他拉唑帕尼诱导的lncRNA PLK4的上调通过促进细胞衰老来限制HCC细胞增殖。重要的是，我们证实了他拉唑帕尼诱导的lncRNA PLK4通过降低启动子活性以触发HCC细胞衰老来抑制YAP的表达。

　　综上所述，我们的研究表明，他拉唑帕尼诱导的lncRNA PLK4-YAP衰老信号轴可能是肝癌治疗的分子基础。

　　他拉唑帕尼是一种新型的高效PARP1 / 2抑制剂，在代谢稳定性，口服生物利用度和药代动力学特性方面具有优势。塔拉唑帕尼可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，特别是乳腺癌和小细胞肺癌（SCLC）。他拉唑帕尼是最近在多个阶段II和III期临床试验，并且代表有希望的抗肿瘤药物。但是，尚无评估他拉唑帕尼对肝癌影响的研究。

　　本文中，我们研究了他拉唑帕尼在肝癌中的作用。如先前报道，将Huh-7细胞皮下注射入裸鼠体内以形成肿瘤异种移植物。我们发现他拉唑帕尼不仅可以在体外损害HepG2细胞的活力，但也会延缓肿瘤的生长并明显抑制肿瘤细胞的增殖。有趣的是，他拉唑帕尼显着上调了lncRNA PLK4 mRNA水平，而当siRNA遗传降低lncRNA PLK4时，细胞活力得以恢复。此外，他拉唑帕尼诱导的S细胞周期停滞，而lncRNA PLK4 siRNA则显着削弱了这种作用。我们认为他拉唑帕尼可能会触发肿瘤细胞衰老。

　　总而言之，我们的研究结果表明他拉唑帕尼对HCC异种移植物具有抗癌作用。从机理上讲，他拉唑帕尼通过特异性促进lncRNA PLK4上调，进而使YAP失活，从而抑制肿瘤细胞的生长，最终导致肝癌细胞的细胞衰老。他拉唑帕尼诱导的肿瘤细胞衰老可能被证明是治疗HCC的潜在策略。微信扫描下方二维码了解更多：