达克替尼/达可替尼的药物相互作用

　　达克替尼（达可替尼）是一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，已被批准用于治疗具有EGFR激活突变的患者的一线转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。达莫替尼每天45 mg口服一次，有或没有食物，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。肿瘤科患者经常会出现胃食管反流病（GERD），这可能需要使用降酸药进行治疗。质子泵抑制剂（PPI），例如雷贝拉唑，可抑制钠钾腺苷三磷酸酶（H+/ K+-ATPase）泵，可刺激胃酸分泌，并具有延长的药效作用，给药后超过24小时。这项工作的目的是通过建模来表征达克替尼的吸收，尤其是在量化雷贝拉唑对达克替尼的药代动力学（PK）的影响方面。

　　材料和方法：汇集的数据集由五项健康的临床药理志愿者研究组成，收集了达克替尼的系列药代动力学浓度-时间曲线。进行非线性混合效应建模以表征在存在和不伴随使用PPI雷贝拉唑的情况下达克替尼的药代动力学。测试了几种吸收模型，其中一些是基于经验的模型，有些是基于生理的模型：运输舱，带有和不带有滞后时间的一阶吸收，以及零阶和一阶吸收动力学模型的组合变化。

　　结果：PPI的存在是影响程度的重要协变量（F）和达克替尼吸收速率（ka），如先前在专门的临床研究中报道的那样。运输隔间模型能够最好地描述达克替尼的吸收阶段。

　　达克替尼目前已被批准用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。达可替尼是一种选择性的，竞争性的，不可逆的三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子抑制剂，它是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的HER（ErbB），包括表皮生长因子受体（EGFR，HER1），HER2受体（ ErbB2的）时，HER4受体（ErbB4的），以及它们的致癌变体（例如，EGFR与德尔外显子19或L858R突变）。达克替尼已证明在生化激酶测定中可抑制HER1，HER2和HER4，在肿瘤异种移植物中显示HER1剂量依赖性抑制和HER2 RTK磷酸化，并在癌症实验模型中抑制肿瘤生长或消退。

　　这项达克替尼人群的药代动力学分析是基于在受控条件下进行的健康志愿者研究中的五项临床试验的汇总数据。在这些研究中，在空腹条件下以单剂量给予达克替尼。研究1015得出结论，食物对达可替尼PK无效。因此，处方标签建议在有或没有食物的情况下服用达可替尼。汇总的人口PK分析表明，具有一个转运隔室且平均转运时间为12 h再加上一阶恒定吸收率的2房PK模型准确地描述了达克替尼的浓缩时间过程。

　　癌症患者接受了大量药物治疗，可能会因抗癌治疗和进行性疾病而患上GERD。因此，患者通常需要使用减酸剂来保护胃和症状。根据研究1015的结论和总体PK模型，不建议将PPI与达克替尼治疗一起使用。与PPI的延长作用不同，局部抗酸药具有轻度和短效的降酸作用。用达可替尼治疗的患者可能能够使用作用更短的降酸药，例如H2受体拮抗剂和局部抗酸药，并避免使用PPI治疗。微信扫描下方二维码了解更多：