达克替尼Dacomitinib延长了临床获益

　　化疗和厄洛替尼失败后，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗选择有限。可逆表皮生长因子受体(可逆表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂(可逆表皮生长因子受体(可逆表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂(可逆表皮生长因子受体(可逆表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂(可逆表皮生长因子受体(可逆表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂)，如厄洛替尼和吉非替尼，选择性靶向人表皮生长因子受体(可逆表皮生长因子受体)家族成员之一的EGFR/HER1，对存在EGFR突变的癌症最有效。　　

　　HER家族的其他成员包括HER2和HER4酪氨酸激酶，激酶‐零HER3.1她的家族成员通过异源和同型二聚化共同作用，使下游信号通路调控一系列细胞活动，包括生长、增殖、分化和迁移。与EGFR突变阳性肿瘤患者相比，KRAS突变型NSCLC患者对吉非替尼或厄洛替尼不太可能有反应，且在厄洛替尼治疗后，与安慰剂患者相比，无进展生存期(PFS)也没有改善。

　　达克替尼是一种有效的、不可逆的口服HER1/EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶小分子抑制剂，在吉非替尼敏感和耐吉非替尼中均具有抗肿瘤活性，包括EGFR T790M，临床前NSCLC模型。达克替尼在西方和日本NSCLC患者的1期研究中显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性，进一步得到了KRAS野生型难治性疾病亚洲患者的2期NSCLC研究的初步数据支持7；未选择既往接受过化疗的患者8；以及EGFR突变的患者(一线治疗)。这项2期临床试验评估了达克替尼对KRAS野生型NSCLC患者在1或2个化疗方案和厄洛替尼后进展的疗效、安全性和对健康相关生活质量(HRQoL)的影响。　　

　　在这项2期试验中，达克替尼的总缓解率为5%，但未达到该研究的主要终点。观察到3个PRs， 2个是EGFR突变阳性肿瘤患者，1个是HER2扩增的EGFR野生型肿瘤患者。相反，已知EGFR T790M的患者对达克替尼治疗没有反应，尽管在临床前模型中有效。这些观察结果可能是由于同时存在的耐药机制(如MET扩增)，或达克替尼不能完全抑制EGFR T790M肿瘤在目前临床研究剂量下的EGFR。　　

　　改善EGFR T790M肿瘤中EGFR抑制的5种策略包括:不可逆的EGFR抑制剂与EGFR‐导向抗体西妥昔单抗联合应用(报道了阿法替尼+西妥昔单抗)；EGFR T790M20更强效和特异性抑制剂的开发；以及使用间歇性但高剂量的现有不可逆EGFR抑制剂。相反，如果耐药是由代偿信号通路介导的，或者肿瘤有不止一种伴随耐药机制，那么在适当选择的患者中，与靶向药物联合治疗这种癌症将是必要的(例如，抑制MET通路)。　　

　　在没有已知的致癌基因成瘾的情况下，在没有RECIST定义的放射学反应的情况下，野生型EGFR患者可能仍然可以从以EGFR为导向的治疗中获益；终点如PFS、HRQoL和症状缓解的患者报告在非治疗环境中变得越来越重要。这在厄洛替尼与安慰剂对照的BR21试验中得到证实，该试验的ORR较低，但与安慰剂相比，OS和NSCLC症状改善相关。　　

　　在目前对难治性NSCLC的研究中，36例因BOR导致的SD患者中有10例使用达克替尼延长了临床获益(SD≥6个月)；患者也报告了主要肺癌症状的快速改善，症状改善在治疗过程中持续。常见的AEs通常是胃肠道或皮肤疾病，与靶向egfr一致。根据患者报告，胃肠道和皮肤症状在治疗早期达到高峰，随着时间的推移稳定或改善。　　

　　该研究中发现的好处可能反映了dacomitinib更广泛的方式行动瞄准她激酶活性应承担的所有家庭成员，不可逆转的酪氨酸激酶域绑定，再处理在其中一些患者一个EGFR驱动肿瘤后一段时间之前选择性表皮生长因子受体TKI治疗后，或其他尚未决定因素。该研究和其他1期和2期研究在EGFR后TKI背景下的数据，和一项头头对头头试验在二线背景下比较了达克替尼(Dacomitinib)和厄洛替尼，表明达克替尼在不存在KRAS突变的NSCLC患者中具有临床相关活性。　　

　　然而，在没有对照臂的情况下，目前尚不清楚这种程度的获益是否由于患者选择或良好的预后因素。一项iii期临床试验正在进行中，以确定达克替尼与厄洛替尼在一线化疗失败的KRAS野生型NSCLC患者中的有效性和安全性。详情请扫码咨询：