他拉唑帕尼(Talzenna)与替莫唑胺有协同作用

　　聚ADP核糖聚合酶（PARP）的抑制剂是一种参与碱基切除修复（BER）的酶，已证明其对缺乏同源修复过程的肿瘤具有单一作用。尽管机制尚不清楚，但尤文氏肉瘤细胞对PARP抑制剂也很敏感。在这里，我们评估了立体选择性PARP抑制剂他拉唑帕尼（Talzenna）与替莫唑胺或拓扑替康的组合。

　　他拉唑帕尼与替莫唑胺（0.3–1,000μmol/ L）或托泊替康（0.03-100 nmol / L）组合在体外进行测试，并在体内以0.1 mg / kg的剂量与替莫唑胺（30 mg / kg /天x 5；组合A）或0.25 mg / kg每天两次，与替莫唑胺（12 mg / kg /天x 5；组合B）联合给药5天。

　　结果：体外他拉唑帕尼可将替莫唑胺的毒性增强至85倍，在尤因肉瘤和白血病细胞系中具有明显的增强作用（30–50倍）。拓扑替康的增效作用较小。他拉唑帕尼在体内增强了替莫唑胺的毒性，组合A和组合B分别代表与低剂量或高剂量他拉唑帕尼结合时的最大耐受剂量。两种组合均表现出对10个尤因肉瘤异种移植物中的5个的显着协同作用。该组合显示出对大多数其他异种移植模型的适度活性。药效学研究表明，仅在对单独他拉唑帕尼或他拉唑帕尼加替莫唑胺敏感的肿瘤模型中，治疗诱导的PARP完全丧失。

　　结论：

　　在尤因肉瘤异种移植物中观察到他拉唑帕尼加替莫唑胺的高活性使这成为儿科评估中考虑的有趣组合。

　　我们设计了体内测试，以评估替莫唑胺和他拉唑帕尼在组合中的相对重要性。如果替莫唑胺以其传统机制起作用，那么高剂量替莫唑胺（30 mg / kg /天）的联合治疗方案应比低剂量2.5倍剂量（12 mg / kg /天）的治疗方案有效得多。我们发现使用非常低剂量的替莫唑胺与使用更高剂量的替莫唑胺的组合具有相当的活性，这证明替莫唑胺具有次要作用，这与以下假设相一致：PARP抑制剂是该药物的细胞毒性成分。组合。使用低剂量替莫唑胺的策略对临床翻译很有吸引力，因为较低剂量的替莫唑胺降低了与替莫唑胺治疗相关的致突变负担。

　　他拉唑帕尼+替莫唑胺联合用药对尤因肉瘤具有显着活性的发现具有潜在的临床意义，而另外的发现表明约有一半的尤因异种移植物显示对该组合的反应有限，这提供了重要的警告，即从新存在或发展出耐药机制在治疗期间。未来研究的重要方向是确定与敏感性和抗药性相关的因素。尽管我们无法确定预测反应的因素，但我们可以确定似乎与敏感性无关的几种因素，包括TP53突变（存在于某些敏感和耐药的肿瘤中）和MGMT表达（存在于敏感和耐药的肿瘤中）。

　　总之，他拉唑帕尼与替莫唑胺的组合对儿科临床前模型的多个子集非常有效，包括尤因肉瘤的那些，MGMT表达低的那些以及对他拉唑帕尼具有单药反应性的那些。与低剂量替莫唑胺方案相比，低剂量替莫唑胺方案中使用的他拉唑帕尼与高剂量替莫唑胺方案同样有效的观察结果与对PARP捕集所选PARP抑制剂（如他拉唑帕尼）的作用的新认识相一致。将PPTP的发现转译为临床需要突破传统的将加强剂与标准化学疗法药物结合的范式，在传统范例中，优先考虑将标准药物保持在常规剂量或接近常规剂量。微信扫描下方二维码了解更多：