最近FDA批准的pan-ErbB抑制剂达克替尼（多泽润）降低了HER2蛋白的稳定性，阻止了ErbB膜的定位（尽管膜保持连续性）和EGFR / HER2异二聚体，从而降低了下游信号传导并增加了细胞凋亡。与拉帕替尼不同防止HER2蛋白质的合成，膜定位和最终EGFR / HER2异二聚化而不损害膜的完整性。达克替尼与拉帕替尼不同，可抑制CRPC细胞生长，下调EGFR / HER2异二聚体并诱导细胞凋亡。综上所述，这些结果表明，尽管拉帕替尼治疗失败，但达克替尼仍可能对CRPC有效。
由于HER2和ErbB3都对C4-2细胞中的拉帕替尼耐药产生了影响，我们比较了FDA批准的不可逆的pan-ErbB抑制剂达克替尼与拉帕替尼的作用。在2 uM的C4-2-细胞中，拉帕替尼对5天的细胞生长没有显着影响（p = 0.0849），而达克替尼（在同一时期）成功抑制了89.8％的细胞活力（p = 0.0103） 。这种差异是由于与载体（6.85％）或拉帕替尼（5.91％）相比，用达克替尼（18.2％）处理72小时的细胞凋亡增加了3倍。达克替尼和拉帕替尼的联合治疗协同作用可大大增加细胞凋亡（44.2％）。尽管拉帕替尼增加了HER2的水平，但达科米替尼阻止了这一作用，但与拉帕替尼一样，并未影响ErbB3的水平。
达可替尼通过阻止HER2的拉帕替尼样增加来克服CRPC细胞的耐药性。一个示出了去势抗性C4-2细胞MTT测定是在低浓度的达克替尼相比，拉帕替尼极为敏感。每个点代表三个生物学重复的平均值±SD。流式细胞仪表明，用达科替尼治疗时，C4-2细胞显示出膜联蛋白V标记的凋亡（Q3）增加，而拉帕替尼和达科替尼的组合则大大增加了膜联蛋白V标记的细胞凋亡（Q3）。蛋白质印迹显示，C4-2细胞对拉帕替尼但对达可替尼无反应，但其HER2蛋白表达升高，而ErbB3则不升高。对22Rv1细胞进行对照siRNA以及EGFR，HER2或ErbB3 siRNA的处理，然后进一步用DMSO，2 μM拉帕替尼，2 μM达克替尼或其组合处理。
MTT分析表明，敲除HER2和ErbB3（而不是EGFR）可使22Rv1细胞对拉帕替尼敏感。达可替尼大大降低了22Rv1细胞中的细胞活力，但与拉帕替尼联合使用没有其他作用。实验进行三次。为了强调相对差异，显示了所有数据相对于所用每种siRNA的DMSO处理细胞的相应平均值（三个生物学重复的平均值±SD）。在0到7天的MTT分析中显示22Rv1非常敏感，并且对低浓度的不可逆EGFR抑制剂达克替尼表现出极大的活力。
拉帕替尼的添加不能增强达克替尼的作用。相似地处理的高通量LNCaP细胞没有表现出对单药达克替尼的反应如此显着的作用，大概是因为它们仍然不像更具侵略性的22Rv1细胞系那样依赖EGFR / HER2介导的信号传导。然而，相比之下，拉帕替尼和达科替尼的组合在这些细胞中显示出协同作用。每个点代表三个生物学重复的平均值±SD。碘化丙锭和膜联蛋白V双重染色的活细胞中的流式细胞仪显示，达可替尼大大增加了22Rv1细胞的凋亡。拉帕替尼和达克替尼的浓度为2uM，并溶于100％DMSO中。每个条件分析了2万个事件。现在达克替尼的作用也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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