INC280卡马替尼以外其它靶向药物作用

　　除卡马替尼（INC280）外，其他靶向MET途径的TKI在MET改变的NSCLC中也显示出抗肿瘤活性。作为参考，它们的单药活性和耐受性总结于表3中。克里唑替尼最初被研究作为PF-02341066，MET，ROS1的多目标抑制剂和ALK激酶，在患者的一个I期试验PROFILE 1001与重度预治疗实体肿瘤。然而，当NSCLC中ALK易位致癌的驱动程序于2007年在日本首次被报道时，它表明在该I期试验中，大多数主要反应是ALK易位的肿瘤。

　　因此，克唑替尼主要在ALK易位的肿瘤中进一步发展，后来在ROS1中也得到进一步发展。易位肿瘤，导致目前美国食品和药品管理局和欧洲药品管理局注册，克里唑蒂尼。表3提供了正在进行的PROFILE 1001试验在患有MET改变的肿瘤患者中的最新结果。临床试验数据表明，在1722例晚期NSCLC患者（ALK阳性或ROS1阳性）中，最严重的AE是肝毒性，间质性肺疾病/肺炎，中性粒细胞减少和QT间隔延长。最常见的不良事件（≥25％）为视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，便秘，转氨酶升高，疲劳，食欲下降，头晕和神经病。

　　在II期试验VISION中已研究了特泊替尼，一种针对MET外显子14跳跃突变的肿瘤靶向MET抑制剂。包括具有MET外显子14跳跃突变的肿瘤的未治疗和未治疗患者均包括在内。

　　在一项亚洲队列研究中研究了特泊替尼加格列替尼。肿瘤具有MET IHC 2+或3+或MET扩增（GCN≥5或MET / CEP7比值≥2）和对一线EGFR-TKI的耐药性，但T790M阴性。最初的目标是将156名患者随机分为替泊替尼联合吉非替尼或铂培美曲塞化疗。由于招募人数少，停止了招募，合并的TKI组有31例患者，化疗组有24例。在TKI臂ORR为在那些与MET IHC 3+与肿瘤45.2％（14/31），68％（13/19）和66.7％（8/12）MET放大。最常见的3-4级AE是脂肪酶/淀粉酶升高（4例）和中性粒细胞减少（1例）。严重的AE率为16.1％，而9.7％的患者因AE停药。

　　在晚期乳头状肾细胞癌患者中已经研究了沃利替尼的单一疗法。对于NSCLC，可获得联合治疗的初步结果。TATTON是一项正在进行的Ib期试验，其中第三代EGFR-TKI奥西替尼与MET抑制剂沃利替尼联合用于具有EGFR突变和MET扩增（GCN> 5或MET / CEP7比> 2）的NSCLC患者无需事先使用第三代EGFR-TKI（NCT02143466）进行治疗。在分析的截止日期（2018年2月），在46位EGFR突变患者MET中有24位在先前的第一代/第二代EGFR-TKI上进展后的NSCLC扩增已确认PR（ORR = 52％），中位DOR为7.1个月。最常见的（≥20％）全因病AE是恶心（37％），腹泻（30％），疲劳（28％），食欲下降（28％），发热（26％）和呕吐（22％） 。

　　据报道37％的患者出现严重的不良事件。91％的患者报告了与治疗有关的AE，其中43％≥3级。两名患者因AE死亡（n = 1可能与沃利替尼有关的急性肾损伤； n = 1肺炎与研究药物无关） 。在EGFR突变的患者组中，MET先前的第三代EGFR-TKI（n = 48）进展后，NSCLC放大，最常见的全因AE是恶心（52％），呕吐（38％），腹泻（27％），疲劳（25％），食欲下降（23％）和发热（21％）。据报道29％的患者出现严重的不良事件。据报道有90％的患者发生与治疗有关的AE，其中23％≥3级。有2例患者死亡，但均未考虑与研究药物相关的死亡。在符合条件的43位患者中，有12位患者确诊为PR（ORR = 28％），中位缓解时间为9.7个月。

　　一项关于沃利替尼的开放标签，单臂，多中心II期临床试验正在进行中，涉及患有肺肉瘤样癌和其他患有MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者（NCT02897479）。截至2018年12月，使用沃利替尼治疗了34位MET外显子14突变的患者（其中17位为初治患者）。在分析的截止日期，在研究者评估的31例患者中，有12例确诊为PR，4例尚未确诊为PR，10例病情稳定，2例病情。进展，有3例患者因治疗中断而无法评估。在34例使用沃利替尼治疗的患者中，与治疗相关的最常见的AE是恶心（41％），周围水肿（38％），ALT升高（32％），天冬氨酸转氨酶升高（29％）和呕吐（21％）。12名患者（35％）因与治疗相关的AE而接受≥3级治疗相关的AEs，其中5例（15％）因与治疗相关的AEs而中止治疗，其中最常见的原因是药物引起的肝毒性（6％）。5例患者死亡，其中3例与AE无关或不太可能相关，1例可能与治疗相关（肿瘤溶解综合征），1例原发性原因不明。大多数MET抑制剂的安全性数据仍然匮乏，但随着这些抑制剂发生的AE出现胃肠道不耐受和周围水肿。现在还是非常推荐卡马替尼的购买的，更多详情可咨询下方微信。