达克替尼Dacomitinib的作用在临床前更为显著

　　EGFR通路抑制剂继续评估的潜在治疗一系列不同的主要肿瘤类，特别是其中的绝大多数都与异常ERBB途径激活(如头部和颈部癌症)，或其他包括离散子类型的特点是过度和/或突变影响表皮生长因子受体家族成员(如非小细胞肺癌、乳腺癌ERBB2/HER2+，古典胶质母细胞瘤)。然而，EGFR通路抑制剂治疗儿童脑肿瘤的潜力却没有得到足够的重视。　

　　我们的研究增加了泛erbb抑制剂达克替尼用于治疗胶质母细胞瘤的研究，在这里我们将分析扩展到儿童脑瘤。我们的分析显示，该药物在所有三种测试肿瘤类型的体外抑制EGFR和EGFRvIII活性。作为一个代理，体内治疗达克替尼导致显著但只有临床温和改善轴承胶质母细胞瘤原位异种移植小鼠的存活率和统计学意义，但不是临床相关的生存优势的老鼠轴承成神经管细胞瘤原位异种移植，鉴于没有区别动物生存的总长度。重要的是，我们关于胶质母细胞瘤的数据与最近报道的达克替尼治疗EGFR扩增成人复发性胶质母细胞瘤的II期临床试验结果高度一致，结果显示单一药物活性有限。　　

　　试验结果显示，所有患者(有无EGFRvIII)6个月的无进展生存期仅为10.6%(中位数为2.6个月)；然而，5名患者在6个月时无进展，4名患者在12个月时仍无进展，1名患者完全缓解。对达克替尼治疗有效和无效的胶质母细胞瘤的遗传特征进行比较，对于解释普遍缺乏疗效以及更好地理解预测治疗有效的潜在生物标志物是至关重要的。　　

　　例如，先前发表的临床前数据表明，EGFR下游信号通路的异常调节，如PTEN丢失，阻碍了对达克替尼的敏感性。相反，我们发现达克替尼能够下调pten突变的U87MG细胞中EGFRvIII或不EGFRvIII的AKT活性。此外，在体内，尽管PTEN缺乏，但达克替尼治疗可诱导生存率轻度增加。另一项针对成人复发性胶质母细胞瘤的II期研究正在进行中。我们的数据表明，仔细的临床前治疗反应评估应该被考虑，如果不是必要的，以避免不必要的负担和费用的临床试验不太可能显著影响患者的结果。　　

　　针对儿童脑肿瘤患者的ERBB受体的临床试验实例较少。数量有限的早期阶段临床试验涉及第一代EGFR通路抑制剂，如埃罗替尼及拉帕替尼，表明这些药物耐受性良好成神经管细胞瘤的儿童，虽然他们有限的临床疗效，可能由于低肿瘤药物渗透。我们对Daoy髓母细胞瘤细胞系的分析最初是令人鼓舞的，并表明达克替尼作为单一药物在体外和体内有效地抑制了EGFR信号，并增加了携带Daoy原位异种移植小鼠的生存。然而，缺乏生物荧光差异之间的控制和达克替尼-treated老鼠，加上没有区别在动物生存的总长度，强烈建议临床影响可能微不足道，特别是EGFR/ERBB4激活可能不是增长的重要驱动Daoy异种移植。这是与U87形成对比的。　　

　　恶性胶质瘤异种移植模型，其中EGFR激活是肿瘤增殖的主要驱动因素，达克替尼的作用在临床前更为显著，但在临床中仍明显有限。此外，达克替尼可拮抗标准一线成神经管细胞瘤化疗，如环磷酰胺、长春新碱和顺铂。这在第二个髓母细胞瘤异种移植模型(PER547)中得到证实，单独使用达克替尼或联合使用环磷酰胺对增殖或凋亡没有显著影响。综合这些数据，表明达克替尼不应作为儿童成神经管细胞瘤前期治疗的候选药物。这些数据在临床选择最可能受益于达克替尼治疗的肿瘤类型时是重要的考虑因素。　　

　　EGFR通路在松果母细胞瘤发病机制中的作用迄今尚未被研究。我们的数据，尽管有限，建议同时达克替尼展示途径抑制这些细胞在体外，体内的数据表明EGFR通路抑制剂是极不可能为这种疾病是一种有效的治疗选择，单独或结合细胞毒性化疗，尽管临床数据表明EGFR表达与贫穷有关生存结果。　　

　　在评估达克替尼治疗三种不同脑肿瘤类型的疗效时，我们已经开发了一套全面的临床前管线来测试用于这些疾病的新型化疗药物。该管道研究新化合物的作用，从信号通路水平和对体外细胞活力的影响，到体内靶抑制，并评估对肿瘤生长和生存的影响。此外，我们的方法不仅允许对单一药物进行强有力的检测，也允许对这些药物与当前化疗药物的组合进行强有力的检测，这是必要的，特别是在儿科的前期临床前环境中。　　

　　总之，达克替尼在一项II期临床试验中对复发性胶质母细胞瘤且EGFR失控的成年患者的有限疗效与我们的临床前数据高度一致，并强调了在开展临床试验之前，在我们的临床前试验中进行严格测试的价值。为此，我们的研究结果不支持在主要为儿童肿瘤、成神经管细胞瘤或松果体细胞瘤的临床试验中使用达克替尼(Dacomitinib)。详情请扫码咨询：