环磷酰胺、长春新碱和顺铂被广泛用于治疗成神经管细胞瘤。我们最初利用成熟的药物相互作用试验研究了达克替尼和这三种药物之间的体外相互作用。Daoy。将Luc2成神经管细胞瘤细胞在基质阵列中加入浓度增加的达克替尼和4HPC、长春新碱或顺铂进行培养。采用alamar blue法检测细胞存活率，用CompuSyn软件分析结果，计算每个药物对的组合指数(CI)值。CI值大于1表示药物相互拮抗，CI值为1表示可加性，CI值低于1表示协同作用。在所有测试的组合中，达克替尼在体外对抗所有三种用于髓母细胞瘤治疗的药物。
然而，基于我们在SMO成神经管细胞瘤中的发现，环磷酰胺治疗增加了达克替尼对肿瘤的渗透，并增强了受体抑制，我们想评估体外实验中确定的相互作用在体内是否一致。达克替尼的组合与环磷酰胺或长春新碱平均CI值最低的三个组合测试，群老鼠轴承颅内成神经管细胞瘤异种移植是治疗车，或达克替尼(30毫克/公斤)、环磷酰胺(150毫克/公斤)或长春新碱(0.5毫克/公斤)单独或组合，和生存数据生成。在环磷酰胺组群老鼠收到达克替尼三次每周和/或环磷酰胺一旦每周，长春新碱组小鼠每隔一周分别给予达克替尼和长春新碱治疗，达克替尼每周两次，长春新碱每周一次。
仅用达克替尼治疗的小鼠的动物存活率略有改善。值得注意的是，常规化疗药物(环磷酰胺和长春新碱)对该模型小鼠的生存没有影响，联合用药组小鼠的生存也没有比单独用药组小鼠的生存增加。
因此，我们不能确定达克替尼在体内是否与环磷酰胺或长春新碱具有拮抗作用。重要的是，联合治疗明显不能提高达克替尼治疗的小鼠的存活率，这表明缺乏协同作用。使用这两种药物组合治疗的动物显示出更多的体重减轻，提示药物相关的毒性，阻止了额外的实验。通过免疫组化对EGFR磷酸化的评估肯定表明，达克替尼在单药和联合用药的动物中都是有效的。
对Daoy异种移植瘤中磷酸化EGFR染色强度的定量分析表明，达克替尼在联合治疗的小鼠中更活跃，这与我们在SMO髓母细胞瘤中的发现一致。这并没有导致任何额外的生存益处的事实表明，在体内，环磷酰胺和达克替尼之间可能存在某种拮抗作用。也对增殖和凋亡进行了评估，但在单药和联合治疗的动物中，与对照治疗的小鼠相比，含有Ki67或cleaved caspase 3的细胞百分比保持不变(数据未显示)。
为了在另一个髓母细胞瘤小鼠模型中证实这些发现，我们对表达erbb2的PER547髓母细胞瘤细胞进行了达克替尼的研究。与Daoy髓母细胞瘤细胞相似，体外观察到达克替尼对顺铂具有拮抗作用，仅与4HPC相加。
此外，用达克替尼（Dacomitinib）治疗小鼠，对Luc2原位异种移植物进行免疫组化检测，未观察到肿瘤细胞增殖和凋亡的变化。相比之下，常规化疗药物环磷酰胺可导致肿瘤增殖细胞显著减少，凋亡细胞数量增加。值得注意的是，与单用环磷酰胺治疗的肿瘤相比，达克替尼联合环磷酰胺治疗并没有显著改变肿瘤的增殖或凋亡。详情请扫码咨询：
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