有或没有表皮生长因子受体抑制剂埃洛替尼的MET抑制剂卡马替尼（INC280）在非小细胞肺癌中的临床前评价。尽管表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼起初对具有EGFR激活突变肿瘤的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，但大多数随后发展为获得性耐药。一种公认的耐药机制是通过肝细胞生长因子（HGF）-MET途径激活旁路信号传导而发生的。卡马替尼是MET的小分子激酶抑制剂。我们试图证明卡马替尼在选择的NSCLC细胞系中既可以作为单一药物，也可以与埃洛替尼联合使用外源性HGF来模拟MET的上调活性。
尽管在低至10 nM的浓度下仍可有效抑制MET激酶活性，但卡马替尼作为单一药剂仍显示出最小的细胞毒性。加入HGF可防止厄洛替尼诱导的细胞死亡。在HGF介导的耐厄洛替尼抗性模型中添加卡马替尼可恢复厄洛替尼对所有测试细胞系的敏感性，并与PARP和caspase-3的裂解有关。在这些模型中，卡马替尼治疗足以在存在HGF的情况下恢复厄洛替尼对MET，GAB1，AKT和ERK的抑制作用。
尽管单独的MET抑制剂卡马替尼对细胞生长没有明显的影响，但它能够恢复对厄洛替尼的敏感性并促进HGF致厄洛替尼耐药的NSCLC模型中的细胞凋亡。这些数据为正在进行的埃罗替尼加卡马替尼在EGFR突变的NSCLC中进行的1期临床试验提供了临床前依据。卡马替尼是一种新型的口服可利用的MET激酶活性生物小分子抑制剂。
卡马替尼具有很高的选择性，在体外和体内模型中均能阻止MET依赖的肿瘤生长和迁移。在这里，我们调查卡马替尼的效果作为单一药剂并且与在选择的NSCLC细胞系的HGF介导的埃罗替尼埃罗替尼抗性组合。现在卡马替尼的作用也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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