对乳腺癌中普遍存在的基因突变的更好的理解导致了针对这些突变的新治疗策略的发展。具有种系BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌有望成为使用他拉唑帕尼（Talazoparib）抑制DNA修复的候选药物。他拉唑帕尼是一种有效的PARP1 / 2抑制剂，可用于治疗有害种系BRCA1或BRCA2的患者突变和局部晚期和/或转移性乳腺癌。目前，塔拉唑帕尼口服给药，这不仅限制了其生物利用度，而且在大多数患者中导致与治疗相关的毒性。可持续的局部药物输送系统消除了日常口服给药的需求，具有改善患者预后并降低全身毒性的潜力。在这里，我们显示了基于植入物的他拉唑帕尼递送可以解决与口服他拉唑帕尼相关的局限性。
当前的近距离放射治疗程序利用通过18G针头在肿瘤内递送的惰性间隔物。我们的植入物尺寸与近距离放射治疗间隔物相似，可以使用现有的用于新乳腺癌治疗的临床方案，方便地作为门诊程序进行管理。在此概念验证研究中，我们设计了一种可降解的PLGA基质，其中包含嵌入的他拉唑帕尼，以便将这种药物缓慢连续地释放到肿瘤中。他拉唑帕尼的局部递送有望不仅减少实现治疗益处所需的药物量，而且还将在单次给药后数周内向肿瘤细胞连续提供他拉唑帕尼。因此，他拉唑帕尼植入物有可能绕过与口服给药，代谢稳定性，和药代动力学。将来，我们设想，这种植入物不仅可以用于提供一种药物，而且可以提供多种疗法，以产生协同治疗效果并降低毒性。
PLGA是FDA批准的可生物降解的聚合物，具有低的玻璃化转变温度，为植入物的制造提供了出色的基质。他拉唑帕尼的疏水性确保了药物在PLGA基质中的均匀分布，这已通过扫描电子显微镜和释放动力学研究得到证实。植入物的载药量可以通过HPLC进行定量，总的可用药物浓度可以通过改变植入物的长度或在肿瘤中施用多个植入物来调整。选择他拉唑帕尼用于体内研究，因为它被证明是在源自体内小鼠模型的细胞系中测试的最有效的PARP抑制剂。在体外释放动力学显示，该药物在28天之内持续缓慢释放，与临床试验中每天服用他拉唑帕尼的21天时间段相当。尽管我们预计这些释放动力学会由于PLGA聚合物的酶促降解而在体内发生改变，但我们确实观察到长达28天的治疗效果，这表明他拉唑帕尼在体内的释放是缓慢而持续的。通常，PLGA通过聚合物主链的酯键的水解而降解，从而导致形成酸性低聚物，我们预期他拉唑帕尼植入物的降解机理类似。由于药物在缓冲液中的释放显示出基于扩散的释放，因此极不可能在药物分子和PLGA基质之间发生任何相互作用。
总之，我们制造了PLGA植入物用于他拉唑帕尼的局部和持续肿瘤内释放。在自发的Brca1缺陷型乳腺癌小鼠模型中，PARP抑制剂的这种独特传递途径显着减慢了肿瘤的生长，延长了其存活时间。通过优化PLGA配方，在体内和体外〜28天范围内实现了持续的药物释放。PARP抑制与植入后数周的双链DNA损伤显着增加和肿瘤细胞增殖减少有关，进一步支持了这些植入物的长期有效性。治疗效果取决于植入物的药物剂量，与25μg他拉唑帕尼剂量相比，50μg他拉唑帕尼产生更大的肿瘤生长抑制作用。在临床相关剂量下治疗28天的小鼠中未观察到急性或慢性毒性，这表明他拉唑帕尼植入物可能为控制全身性毒性较低的治疗结果提供了一种简便可行的方法。微信扫描下方二维码：
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