他拉唑帕尼talazoparib似乎是一种更好的放射增敏剂

　　在目前的研究中，我们已经证明他用他拉唑帕尼抑制PARP是一种有效的放射增敏GBM细胞，特别是干细胞群的方法，干细胞以其放射耐药而闻名，是大多数复发的根源。试验了两种辐照方式:经典光子辐照和创新碳离子辐照。据我们所知，没有其他发表的研究评价他拉唑帕尼作为放射增敏剂;很少有I期和体内/体外研究检验他拉唑帕尼联合化疗(单独用卡铂或替莫唑胺)。　　

　　根据我们的结果，与AG14361或奥拉帕尼相比，他拉唑帕尼似乎是一种更好的放射增敏剂，后者的使用浓度要高得多。事实上，无论细胞系和辐照方式如何，他拉唑帕尼总是比其他PARPi治疗更广泛地降低GSC分数。这种更高的有效性可以解释为特异性的与PARP1-DNA复合物结合的能力，在复制叉进展时增加了DSB速率。然而，现在人们普遍认为，辐射诱导的细胞死亡与DNADSBs未修复率有关。　　

　　事实上，已经证明暴露在PARPi和辐照下的GSCs存活率下降可能是由于未修复的双链断裂的增加。Venere和他的同事评估了GSCs中辐射诱导的DNA损伤修复。照射经奥拉帕尼预处理或未处理的GSCs，并通过γ-H2AX焦点评分监测DNA损伤水平。通过γH2AX信号的丢失来评估照射后24hGSCs对损伤DNA的分解，而奥拉帕尼和照射后GSCs对DNA损伤修复的延迟。DNA修复动力学受到破坏，导致DNA断裂的持续形成，即未修复的ros诱导的损伤可转化为双链断裂。Ahmed等人5还证明，PARPi显著损害了辐射诱导的GSC富集细胞群中DSBs的修复，照射24小时后未解决的γ-H2AX焦点数量显著增加。　　

　　此外，他拉唑帕尼比奥拉帕尼或AG1436142具有更强的抗parp3活性，这也可以部分解释其更高的疗效。此外，抑制PARP3改变了信号和DSB修复，并促进诱变的非同源端连接而不是同源重组。最近，Day等人提出了一个模型，其中PARP3抑制G四重体(G4)DNA以响应DNA损伤。因此，如果PARP3被抑制，G4DNA的积累可能发生，使得通过同源重组进行精确的DNA修复更加困难。因此，抑制PARP3可能导致对放疗的过敏反应，产生大量的dsb;这也有助于解释为什么他拉唑帕尼比其他PARPis测试更有效。　　

　　对于2个细胞系，单次2gy碳辐照对减少GSC组分的效果不如4Gy光子辐照;考虑到RBE约为2的假设，治疗预期有相似的结果。而在碳辐照中加入PARPi，对GSC的还原作用至少相当于类似的光子处理(R633细胞系)，甚至更佳(TG1细胞系)。因此，即使使用较低的辐照剂量，PARPis(如他拉唑帕尼)的放射增敏作用在高LET照射时似乎比在经典照射时更明显。例如，当他拉唑帕尼或奥拉帕尼与2gy碳结合时，TG1GSC分数的下降是4gy光子辐照时的2.8倍或3.5倍。这些结果与Hirai等人对前列腺癌细胞的研究结果一致。　　

　　事实上，这些作者观察到奥拉帕尼联合70KeVμm-1LET碳疗法而不是13KeVμm-1低LET碳疗法时，增强率增加了66%。除了DSBs，高LET辐射比光子诱发更复杂的DNA损伤，称为氧化聚集性DNA损伤(OCDLs)。OCDLs包括氧化碱、无嘌呤-无嘧啶位点和ssb，这些损伤主要由BER修复，其中PARP发挥了重要作用。在奥拉帕尼或他拉唑帕尼存在的情况下，这种亚致命损伤无法修复，可能导致致命损伤。这可能是PARPi的辐射增敏效应在带电粒子照射下更为明显的原因。　　

　　总之，我们已经证明parpisi-特别是他拉唑帕尼-可能被认为是治疗放射耐药GSCs的新的放射增敏剂，他们与高LET粒子治疗的结合是很有前途的。PARPis联合碳束照射可显著降低GBM细胞的GSC频率。与Stupp组合相比，几乎所有parpi联合辐照的GSC频率都较低。在体内模型的背景下，减少GSC部分可以延迟GBM复发或肿瘤生长。然而，在体内研究中，他拉唑帕尼通过脑血屏障的传递可能是一种障碍。如果我们的结果在体内研究中得到证实，如果奥拉帕尼和光子放射治疗的I期研究结果符合预期，那么I期研究可以设计强化策略，结合粒子治疗和他拉唑帕尼(talazoparib）。　　

　　虽然本文所描述的结果来自于体外模型的原理证明实验，但将这些结果扩展到体内模型将非常重要，以验证我们的结论是否在更“类似肿瘤”的环境中有效。为了朝着这个方向发展，我们需要在3DGBM模型中重复我们的经验，包括周围的健康组织和体内模型，以评估正常干细胞的毒性。因此，我们正在开发一种嵌入健康组织的GBM生物打印模型，以研究联合治疗在健康组织中的毒性和在肿瘤组织中的抗肿瘤效率。此外，Crispr/Cas9策略将用于确定碳离子和/或PARPi抗性涉及的细胞通路。详情请扫码咨询：