胶质瘤是中枢神经系统（CNS）中最常见的恶性肿瘤之一。尽管已经使用了多种疗法，例如手术，放疗和替莫唑胺化学疗法，但是神经胶质瘤患者的存活率仍然非常低。古典神经胶质瘤的特征在于表皮生长因子受体（EGFR）基因的扩增，从而导致EGFR蛋白的过表达。因此，要确定更有效的治疗靶标，必须先了解控制胶质瘤细胞入侵的生化和分子途径。Wnt /β-catenin信号传导与神经胶质瘤的发生有关，并有助于神经胶质瘤患者的临床恶性分级和更差的预后。然而，仍然需要更有效的治疗选择来发现以释放或治愈神经胶质瘤患者的症状。
达克替尼（Dacomitinib，辉瑞公司）是第二代，口服且不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，在非临床模型中对厄洛替尼和耐吉非替尼的非小细胞肺癌（NSCLC）表现出活性。最近的一项多中心II期临床试验表明，在伴有或不伴有变体III（EGFRvIII）缺失的EGFR扩增的情况下，达克替尼在复发性GB中具有有限的单药活性。达克替尼的全身给药可以有效地阻断体内EGFR信号转导，并影响EGFR扩增的神经胶质瘤细胞的生长和存活。已经进行了两项针对复发性EGFR扩增神经胶质瘤的II期临床试验（NCT01520870和NCT01112527）。已证明达克替尼在某些神经胶质瘤细胞系和U87异种移植物中有效。尽管有这些发现，但尚未广泛阐明达克替尼在不同肿瘤区域中的作用。
例如，迄今为止尚未报道达克替尼对坏死和细胞增殖区域的作用。质子磁共振波谱（1H-MRS）是一种用于检测代谢物信号的非侵入性成像方法，包括胆碱化合物（Cho），N-乙酰天门冬氨酸（NAA），肌酸（Cr），乳酸（Lac）和活动脂质（Lip）。这项研究的目的是通过使用扩散加权成像（DWI）和1H-MRS评估达克替尼是否对C6胶质瘤大鼠模型的细胞坏死和细胞增殖有影响。进行组织学，免疫组织化学和微阵列分析以观察细胞坏死，细胞增殖和凋亡。本研究的结果将有助于达克替尼在神经胶质瘤患者中的临床试验，并提出潜在的协同方法和预测标记。
本研究评估了达克替尼对C6胶质瘤异质坏死核心和非坏死实质区域的作用。研究发现达克替尼可以抑制神经胶质瘤中的肿瘤坏死和细胞增殖。在我们的研究中，1H-MRS显示达克替尼组的Lip1.3 / Cr，Lip1.3 / Cho，Lip0.9 / Cr和Lip0.9 / Cho的比率低于UT组。与抑制坏死有关。
流动脂质在癌症中的作用已引起评论和文章的广泛关注。脂质水平增加不可缺少与脑瘤患者坏死相关联，和脂质被认为是用于诊断的生物标志物可靠和监测治疗反应。本研究发现达克替尼组的大鼠AI高于对照组，说明达克替尼也影响细胞凋亡。细胞存活异常和对凋亡的抗性可能导致中央坏死，这是神经胶质瘤的特征。胶质瘤倾向于产生坏死，其可以驱动坏死来替代细胞死亡，部分原因是它对细胞凋亡的抵抗力。
DWI和组织病理学数据也证实了光谱结果。达克替尼治疗的大鼠坏死肿瘤核心的ADC值低于UT组。在每组的T2WI图像上观察到达克替尼对C6神经胶质瘤的坏死肿瘤核心的抑制作用。达克替尼治疗的大鼠坏死性肿瘤体积百分比低于UT组，这可能是由于达克替尼通过下调与Ca2+通道信号相关的基因来影响坏死，从而降低细胞内Ca2+的事实。微阵列结果也证实达克替尼影响与Ca2+通道信号相关的基因。达克替尼下调MGP和MFAP-4的表达，它们与Ca2+直接相关信道信令。另外，与Ca2+通道信号有关的其他基因的表达似乎也被达科替尼下调。由于TNF-α与Ca2+通道相关基因相关，因此Ca2+相关基因的下调也可能下调TNF-α的表达，进而下调NF-κB信号通路，从而减少细胞坏死。与TNF-α直接相关的ADAMTS8的表达也被下调。
此外，发现达克替尼可以抑制C6神经胶质瘤大鼠的细胞增殖。先前的研究已证实，大多数分化良好的神经胶质瘤中胆碱的相对增加取决于膜合成的增加和细胞增殖的加速。总胆碱是由胆碱，磷酸胆碱和胆碱甘油磷酸盐组成的复杂峰。肿瘤中总胆碱的增加主要归因于胆碱磷酸的合成和积累，磷酸胆碱是胆碱快速摄取和磷酸化产生的代谢产物。它是下游合成磷脂酰胆碱和主要膜磷脂的必需物质，约占哺乳动物细胞脂质的25％。本研究中的数据还表明，由于肿瘤细胞增殖减少，达克替尼在肿瘤进展结束时降低了Cho / Cr比率。DWI和组织病理学数据一致证实了这一发现。微信扫描下方二维码：
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