达克替尼Dacomitinib对头颈鳞状细胞癌的体外抗增殖作用

　　异常表皮生长因子(EGF)信号与人类头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的肿瘤生长有关，是靶向治疗的主要焦点。西妥昔单抗，一种针对EGFR的单克隆抗体，已经成功地延长了生存期，但在临床中只有10%的肿瘤收缩缓解率。本研究的目的是比较达克替尼(Dacomitinib)(pf-00299804)，一个下一代小分子酪氨酸激酶抑制剂不可逆块多个家人受体(HER-1(EGFR)、HER-2和4酪氨酸激酶)，西妥昔单抗，目前FDA批准anti-EGFR药物抗HNSCC和埃罗替尼，一个EGFR特定的小分子酪氨酸激酶抑制剂。　　

　　达克替尼(Dacomitinib)、厄洛替尼和西妥昔单抗在27株头颈部鳞状细胞癌细胞系中进行了测试。100ug/ml西妥昔单抗或1uM厄洛替尼对7/27细胞株的生长抑制至少为50%，而1uM达克替尼(Dacomitinib)对17/27细胞株的生长抑制类似。用Westernblot、细胞周期和凋亡分析对达克替尼(Dacomitinib)三种水平敏感性的细胞系进行进一步检测。　　

　　与100ug/ml西妥昔单抗相比，100nM达克米替尼治疗能更有效地降低EGFR活性以及下游AKT和ERK通路。尽管这两种化合物诱导的细胞凋亡水平相似，但达克替尼(Dacomitinib)却导致了更大的G0/G1阻滞。对EGFR阻断的敏感性与EGFR和ERK水平相关，与常见的致癌突变和拷贝数变异无关。　　

　　磷酸化和总EGFR和ERK水平与西妥昔单抗和达克替尼(Dacomitinib)的敏感性相关。精敏感组4个品系中有3个品系的磷酸化、总EGFR和ERK水平在10个选育品系中最高，3个抗性品系总体水平最低。pAKT和tAKT均与敏感性无关。　　

　　达克替尼(Dacomitinib)是第二代泛erbb抑制剂，它不可逆地结合她家族的几个成员，包括ErbB-1，ErbB-2和ErbB-4。低浓度的达克替尼(Dacomitinib)在对吉非替尼耐药的肺癌细胞株和对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞株中观察到显著的体外反应。　　

　　在临床中，一项针对晚期恶性实体肿瘤患者的I期剂量递增研究表明，剂量具有良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。最近对晚期NSCLC的I期和II期临床试验显示，在接受铂类药物治疗并曾接受厄洛替尼治疗的患者中，疾病稳定性和无进展生存期的改善显示出了良好的临床活性。与第一代不可逆泛erbb抑制剂(如CI-1033)相比，达克替尼(Dacomitinib)改善了其药代动力学特性，包括提高生物利用度、半衰期和更低的清除率，是一种有吸引力的潜在临床应用于HNSCC的药物。　　

　　本研究的目的是确定达克替尼(Dacomitinib)对头颈鳞状细胞癌的体外抗增殖作用。这包括阐明在头颈部鳞状细胞癌细胞系模型中ErbB指导治疗活性的机制，以及与FDA批准的唯一头颈部鳞状细胞癌靶向治疗的有效性基准。详情请扫码咨询：