他拉唑帕尼在卵巢癌中的研究

　　卵巢癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，仅次于宫颈癌和子宫癌。PARP抑制的抗肿瘤活性首先在卵巢癌细胞中得到证实。他拉唑帕尼的作用机制包括抑制PARP1 / 2酶，该酶在检测和修复单链DNA损伤中起重要作用。随后的PARP捕获（其中PARP蛋白仍与PARP抑制剂结合并与DNA结合）阻止DNA修复，复制和转录，最终导致细胞死亡。乳腺癌易感基因1或2（BRCA1 / 2）有一个双链DNA断裂受损（DSB）修复机制和有高度依赖于单链修复途径，通过PARP调控。在DNA修复功能的基因组丧失或同源重组（HR）的其他损害的情况下，发生由PARP抑制引起的合成致死性，并可用于选择性地靶向肿瘤组织。

　　与其他PARP抑制剂相比，支持他拉唑帕尼专门用于EOC治疗的证据有限，并且仍处于临床开发的早期阶段。然而，一些研究评估了他拉唑帕尼在几种实体瘤中的活性。按时间顺序，在2017年的一项分为两部分的I期首次人类试验中，对具有生殖系BRCA1 / 2突变的晚期或复发性实体瘤或部分散发性癌症（NCT01286987）的患者进行了他拉唑帕尼疗法的评估。34名卵巢癌患者参加了9个队列研究，每天接受25-1100μg的剂量。每天≥60μg的剂量观察到持续的PARP抑制作用。推荐的MTD为每天1毫克。17例BRCA1 / 2患者突变的高级别浆液性EOC的每日剂量至少为0.1 mg，分别达到44％，70％和82％的放射，生化和临床受益率。PFS的中位数为36.4周。在BRCA1 / 2患者中，他拉唑帕尼的ORR为50％（7/14）。治疗期超过2年的耐受性是合理的。30％的患者出现疲劳，恶心和脱发，其次是与骨髓抑制相关的剂量降低（15％）和3/4级贫血（13％），血小板减少症（14％）和中性粒细胞减少症（6％）。没有患者因毒性而永久退出治疗。

　　2017年，Dhawan等人发表了关于他拉唑帕尼联合卡铂在实体瘤患者中的安全性和有效性的I / II期试验的结果，无论其种系突变状态如何。24名登记患者中有2名（8％）被诊断患有EOC，而20％具有BRCA1 / 2突变。3/4级毒性包括疲劳（13％），中性粒细胞减少症（63％），血小板减少症（29％）和贫血（38％）。中性粒细胞减少症在种系BRCA携带者中更为突出。在BRCA突变的患者中，三名患者（14％）表现为PR或CR。在21名可评估的患者中，有11名（52％）经历了疾病稳定期（范围7-22周；中位数10.5周）。

　　此外，POSITION是一项第一阶段研究，评估了他拉唑帕尼对IIIA–IV期卵巢癌（NCT02316834）患者DNA拷贝数，RNA表达和蛋白质水平的影响。此外，已经撤消了两项审判。NCT02326844是他拉唑帕尼在患有复发性BRCA1 / 2突变的卵巢癌女性中的II期单臂研究，这些女性在获得应答后已开始使用先前的PARP抑制剂治疗。理由是确定用替代的PARP抑制剂再次攻击是否可以引起进一步的临床反应。最后，一项撤回的II期随机研究NCT02836028，已计划比较他拉唑帕尼单一疗法与他唑帕尼与替莫唑胺在BRCA突变或HR缺乏性复发性卵巢癌患者中的疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：