达克替尼/多泽润反应的预测因子的初步评估

　　对达克替尼（多泽润）反应的预测因子的初步评估表明，EGFR蛋白表达呈上升趋势。在对达克替尼敏感的6种细胞系中，有4种显示较高的EGFR表达，而在中度和耐药性细胞中，只有8种中的2种具有较高的EGFR表达。但是，这些结果在统计学上并不显着，可能是由于每组中的细胞系数量较少。

　　将细胞系归类为敏感或耐药后，使用RNA-Seq对它们进行了分析，并使用差异分析来鉴定对每种药物敏感的细胞系与耐药细胞系之间内源基因表达的差异。我们专注于对每种药物敏感的细胞系中表达增加的基因。基因表达变化大于或等于2倍，FDR调整的p值小于或等于0.05被认为是显着的。使用这些标准，我们鉴定了在阿法替尼敏感细胞中较高水平表达的38个基因和在达克替尼敏感细胞中较高水平表达的163个基因。我们对阿法替尼和达克替尼敏感细胞系中前38个RNA-Seq差异表达基因进行了分析。两个阿法替尼敏感细胞的表达谱彼此相似，但与耐药细胞的表达谱不同。达克替尼敏感细胞的表达谱显示5637与其他敏感细胞不同，并且似乎与耐药细胞更相似。

　　在这些表达谱中，达克替尼和阿法替尼反应之间只有两个基因是共同的（在达克替尼反应性细胞中有163个上调而在阿法替尼反应性细胞中有38个）。对两种药物敏感的细胞的基因签名中没有重叠，这与对阿法替尼和达科替尼的反应所涉及的途径中的假设差异相一致，从而导致两种药物的活性谱不同。这两个共同的基因是编码解旋酶DNA结合蛋白的CHD5和编码结构性角蛋白交联蛋白毛滴菌素的TCHH。

　　TCHH是位于1号染色体上的“表皮分化复合物”的成员。该复合物的其他成员包括S100蛋白和角质化包膜的其他蛋白成分。滴虫蛋白是一种“融合”蛋白，具有钙结合和信号传导的特性，类似于S100蛋白和角蛋白交联蛋白。阿法替尼和达克替尼敏感细胞中毛滴虫的差异表达增加可能反映了更大的鳞状细胞分化和更“基本的”表型。

　　发现在达克替尼敏感细胞系中，RAS信号通路在统计学上富含8个以明显更高水平表达的基因。成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的表达增加在膀胱癌中很常见，并且FGFR3融合体也有报道。有趣的是，在具有FGFR3融合的细胞系中，SW780对达克替尼具有中等敏感性，而RT4具有耐药性。两种细胞系中的融合体不同：RT4带有FGFR3-TACC融合体，而SW780带有FGFR3-BAIAP2L1融合体。

　　对达克替尼的不同反应可能反映了这两种融合物中的功能差异，但也表明FGFR3融合物在对达克替尼的敏感性中不发挥主要作用。FGF19是几种FGFR3配体之一。FGFR3的激活导致通过RAS的信号传导，该信号受RAS A4调控。RAS A4表达增加可能是细胞试图补偿RAS和/或FGFR3过度活跃的尝试。在达克替尼敏感细胞中观察到的下游结果是独立于钙的磷脂酶A2家族（iPLA2）的几个成员的表达。这些酶通过产生生物活性脂质（如HETE和前列腺素）来促进细胞增殖和转移。现在达克替尼效果也还是比较不错，更多详情可咨询下方微信。