子宫浆液性癌(USC)是子宫内膜癌的一种侵略性亚型,预后极差。高达35%的USC可能通过免疫组织化学(IHC)以强(即3 +)水平过表达表皮生长因子受体2(HER2 / Neu),或者通过荧光原位杂交(FISH)携带HER2 / Neu基因扩增。在这项研究中,我们评估了带有和不带有HER 2 / neu基因扩增的一组USC细胞系对达克替尼(Dacomitinib)(一种不可逆的泛人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)的敏感性。
材料和方法:
在存活率/增殖试验中评估了八个原代细胞系(即,四个通过FISH携带HER 2 / neu基因扩增的细胞和四个FISH-细胞系),它们均显示出相似的体外生长速率。使用基于流式细胞仪的测定法确定了达可替尼对细胞生长,细胞周期分布和信号传导的影响。
结果:
与FISH-USC相比,达克替尼在HER2 / neu FISH + USC细胞系中产生了明显更强的生长抑制作用(达克替尼IC50平均值±SEM = 0.02803±0.003355μM,而FISH-肿瘤为1.498±0.2209μM,P<0.0001)。达克替尼的生长抑制与磷酸化的HER2 / neu和S6转录因子的显着和剂量依赖性下降以及FISH + USC中G0 / G1的剂量依赖性和时间依赖性细胞周期停滞有关。
结论:达克替尼对化疗耐药的HER2 / neu基因扩增USC显着有效。有必要对达克替尼在HER2 / neu FISH + USC患者中对标准挽救性化疗耐药的临床研究进行研究。
达克替尼(PF-00299804)是一种口服的,不可逆泛的ErbB小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前在治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)临床试验。与以前的靶向细胞外受体结构域(即曲妥珠单抗或帕妥珠单抗)的HER2特异性化合物不同,达克替尼通过与受体酪氨酸激酶结构域共价结合并不可逆磷酸化来不可逆地抑制HER1 / EGFR,HER2和HER4的激酶活性,从而发挥作用抑制下游信号传导并导致肿瘤生长抑制和细胞凋亡。
基于HER2的微分表达而选择的细胞系/ neu的检测通过免疫组织化学(IHC)和基于我们先前发表的数据通过FISH分析证实。由于其相似的生长速率,选择了15个已建立的显示HER2 / neu扩增的细胞系中的4个作为实验细胞系。选择另外四个未HER2 / neu扩增的细胞系作为对照。首先,我们在基于活力/增殖流式细胞仪的分析中评估了细胞系对达科替尼的反应。
我们发现达克替尼与FISH-相比在FISH + USC细胞系中引起明显更强的差异性生长抑制。例如,FISH +细胞系ARK-2和ARK-21对达克替尼最敏感,其平均抑制浓度(IC50)±平均值的标准误(SEM)为0.01153±0.00130μM和0.02687±0.00360μM。在FISH−细胞系中,发现ARK-7和ARK-22的敏感性最低,IC50值分别为1.58000±0.19720μM和2.629±0.05258μM。对FISH +细胞系的最终分析表明,它们在体外对达克替尼的敏感性比未扩增的对应物高(达克替尼 IC50均值±SEM = 0.02803±0.003355μM,c-erbB2扩增后与1.498±0.2209μM -erbB2未扩增的肿瘤,P<0.0001)。这些数据表明,过表达HER2 / neu的子宫浆液性癌细胞系在体外对达科替尼非常敏感。微信扫描下方二维码了解更多:
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