他拉唑帕尼talazoparib的生物利用度

　　多剂量伊曲康唑的联合使用使他拉唑帕尼Cmax增加了40%，总暴露增加了56%。地理人口PK分析使用数据从第一列车在人类研究，以及2和3期临床研究，表明共同服用他拉唑帕尼的强有力的P量gp抑制剂(即那些导致≥2量成倍增加的曝光一个体内探针P医生基质)，他拉唑帕尼的相对生物利用度提高了44.7%。本研究中ArmA的结果与种群PK分析一致。　　

　　在2期ABRAZO研究和3期embra研究中，最常见的≥3级AEs是血液病。根据ABRAZO和恩布拉卡研究的汇总数据进行的16项暴露安全性分析表明，较高的他拉唑帕尼暴露也与≥3级贫血和血小板减少症的较高风险相关。由于这些血血学AEs与他拉唑帕尼暴露水平相关，通过中断给药或减少剂量来降低暴露可能会降低出现这些AEs的可能性。　

　　曝光量效果分析表明，高他拉唑帕尼暴露在EMBRACA研究与长PFS患者的生殖系BRCA突变，应承担的HER2检测——消极的局部晚期或转移性乳腺癌，证明使用他拉唑帕尼MTD(1毫克QD)的推荐剂量他拉唑帕尼单一代理设置提供应承担的最高容许暴露会导致最好的PFS的结果。暴露安全性和有效性分析结果表明，当他拉唑帕尼在特定条件下浓度升高时，例如他拉唑帕尼与强效P-gp抑制剂同时使用时，减少剂量是管理AEs的有效方法，但应避免过度校正以最大化疗效。　　

　　根据来自人群PK分析、伊曲康唑组和暴露安全性分析的数据，应该避免他拉唑帕尼与强效P‐gp抑制剂联合使用。如果必须同时给予有效的P-gp抑制剂，他拉唑帕尼的剂量应该从1毫克/天减少到0.75毫克/天，以解释他拉唑帕尼暴露增加的原因。当他拉唑帕尼与强效P-gp抑制剂同时使用时，进一步减少剂量将导致比单独使用1mg他拉唑帕尼更低的暴露量，这是暴露-有效性分析中不推荐的。患有血液学AEs的患者可以通过中断剂量、减少剂量和标准的支持治疗进行管理。　　

　　伊曲康唑使他拉唑帕尼AUCinf和Cmax升高，但伊曲康唑只使他拉唑帕尼平均t1/2有小幅升高。这一观察结果表明，伊曲康唑主要提高他拉唑帕尼的生物利用度，而对消除的影响较小。然而，这一观察结果并不适用于所有的P-gp抑制剂，因为已知有几种P-gp抑制剂可以抑制肾小管中的P-gp，因此可能改变对P-gp底物的药物消除，而这些底物主要作为不变药物在肾脏中被消除(例如地高辛)。　　

　　例如，已知的P‐gp抑制剂包括胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮和维拉帕米降低地高辛的肾脏清除率。因此，不能排除他拉唑帕尼t1/2与其他P‐gp抑制剂联合使用时显著延长的可能性。因此，在停用有效的P-gp抑制剂后，他拉唑帕尼的剂量应该在P-gp抑制剂的3-5个半寿命内保持在原来的剂量，之后他拉唑帕尼的剂量应该增加到P-gp抑制剂启动前的剂量。　　

　　P‐gp诱导物对他拉唑帕尼暴露的影响之前没有研究过。本研究的B组结果显示，联合使用利福平使他拉唑帕尼Cmax增加约37%，但不影响他拉唑帕尼总暴露量(AUCinf)。与利福平共给药时他拉唑帕尼Cmax升高的原因可能是他拉唑帕尼在第2期他拉唑帕尼之前30分钟给药时，对肠上皮细胞P‐gp产生抑制作用。　　

　　因此，不能排除利福平介导的P-gp在他拉唑帕尼初始吸收阶段抑制的可能性。然而，利福平对肾近端小管P‐gp诱导的影响预计在整个2期通过每日利福平剂量维持。最终结果可能是，利福平给药计划没有改变他拉唑帕尼的AUC。接触类似的观察到当他拉唑帕尼独自管理和利福平(调整几何平均比率102.0%他拉唑帕尼仅作为参考)和类似的靠背生活他拉唑帕尼终端单独管理和利福平(算术平均值±标准差为92.1±17.7，80.6±16.5h他拉唑帕尼单独管理和利福平，表明利福平在他拉唑帕尼前30分钟给药对他拉唑帕尼暴露的影响，特别是对他拉唑帕尼消除的影响有限。　　

　　值得强调的是，与单独使用他拉唑帕尼相比，给药时他拉唑帕尼Cmax的变异性(71%)更高，反映了利福平对他拉唑帕尼吸收影响的变异性。P的影响有限公/gp感应他拉唑帕尼消除是一致的发现一些研究调查的影响P量gp抗病诱导剂的PKP量gp基质显示其他已知的地理孕烷X受体受体激动剂导致轻度至中度降低暴露P医生应承担的基质(范围从~19-42%)。　　

　　首先，选择施暴者(伊曲康唑和利福平)作为P-gp调节剂是可以接受的，因为伊曲康唑和利福平同时调节CYP3A和P-gp，而他拉唑帕尼不是CYP3A的底物。其次，在a组中使用0.5mg他拉唑帕尼提供了2倍于MTD的安全边际和推荐剂量，以解释他拉唑帕尼与伊曲康唑联合使用时可能增加的他拉唑帕尼暴露。在B组中，使用1毫克他拉唑帕尼的推荐剂量是因为预期利福平可以减少他拉唑帕尼的暴露。　　

　　第三，伊曲康唑和利福平的剂量在第二次他拉唑帕尼之前足够的时间，以使P‐gp在第2期给药他拉唑帕尼之前达到最大的调节。为了在此期间保持P‐gp的最大调节，在PK取样完成之前，继续使用伊曲康唑和利福平。最后，一期食物效应研究显示食物降低他拉唑帕尼Cmax，但对AUCinf无影响。在本研究中，为了避免任何潜在的混淆性食物影响，他拉唑帕尼在禁食条件下使用。　　

　　根据各自产品特性总结，伊曲康唑应在餐后立即给药，利福平应在餐前至少30分钟给药，以达到最佳肠道吸收。在这里，伊曲康唑和利福平的膳食计划与他们各自的产品特性总结一致，但他拉唑帕尼给药日除外，伊曲康唑和利福平是在禁食条件下给药的。

　　总之，伊曲康唑与他拉唑帕尼联合用药相比，增加了他拉唑帕尼的血浆暴露，与伊曲康唑对P‐gp的抑制一致。如果不可避免地要联合使用强效P‐gp抑制剂，建议减少他拉唑帕尼(talazoparib）的剂量。　　

　　当他拉唑帕尼单独使用和与利福平一起使用时，观察到的类似的他拉唑帕尼暴露表明，在他拉唑帕尼之前30分钟使用利福平对他拉唑帕尼暴露的影响是有限的。他拉唑帕尼与多剂量伊曲康唑或多剂量利福平联合用药的安全性显示了良好的耐受性，总体上与之前单剂量他拉唑帕尼治疗的研究一致。详情请扫码咨询：