帕博西尼/哌柏西利具有靶向基因影响乳腺癌转移的潜力

　　在本研究中，我们分析了帕博西尼(哌柏西利)对乳腺癌细胞的抗转移作用。我们发现帕博西尼(哌柏西利)能显著抑制细胞的迁移和侵袭。波形蛋白和Snail的表达同时下调。我们的结果还表明，帕博西尼(哌柏西利)通过降低COX-2的表达和PGE2的产生来抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。塞来昔布，一种COX-2的选择性抑制剂，被证明能抑制乳腺癌细胞的活性和侵袭性。当与LPS联合使用时，帕博西尼(哌柏西利)的迁移和入侵抑制活性得到部分恢复。此外，我们发现帕博西尼(哌柏西利)通过介导COX-2的重要转录因子c-Jun降低了COX-2的表达。体内研究表明帕博西尼(哌柏西利)加速了肺转移，这与我们的体外研究一致。　　

　　许多临床前研究表明CDK4/6抑制可抑制乳腺癌的增殖。据报道，帕博西尼(哌柏西利)通过抑制视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化将细胞周期阻滞在G1/S期。Rb蛋白通过与E2F转录因子家族相互作用发挥活性。然而，其对乳腺癌转移的作用尚未得到明确证实。RebeccaLamb等人发现，根据雌激素受体(ER)的状态，帕博西尼(哌柏西利)在乳腺癌干细胞样活性中发挥不同的功能。帕博西尼(哌柏西利)仅在er阳性细胞中抑制乳腺球的形成。　　

　　相反，其他研究表明，抑制CDK4/6活性降低了三阴性细胞系的迁移和侵袭活性。由于这些有争议的报道，我们评估了帕博西尼(哌柏西利)在两种分子亚型乳腺癌细胞中的抗转移特性。我们的结果表明，帕博西尼(哌柏西利)在er阳性(T47D)和阴性(MDA-MB-231)细胞株中均能抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。这些数据表明，帕博西尼(哌柏西利)可能通过类似的调节机制在不同的乳腺癌细胞系中发挥其抗转移活性。　　

　　对帕博西尼(哌柏西利)作用机制的研究主要集中在Rb功能方面。我们的数据还显示Rb磷酸化受到化合物的抑制。然而，细胞周期调控被证明介导多个基因的表达，包括与转移相关的基因。帕博西尼(哌柏西利)具有靶向这些基因影响乳腺癌转移的潜力。上皮-间质转化是肿瘤转移的重要过程。　　

　　EMT使癌细胞获得侵袭性表型，这对乳腺癌的转移进程有一定的意义。我们的研究发现，帕波西布治疗后，emt相关蛋白波形蛋白和蜗牛蛋白均下调。此外，人类乳腺癌的关键致癌基因COX-2也被该化合物抑制。组成性COX-2过表达是乳腺癌中普遍存在的一种致癌信号，抑制COX-2在乳腺癌治疗中表现出强大的潜力。高达37%的乳腺癌病例中COX-2表达升高，并与预后不良和淋巴转移率高相关。　　

　　据报道，COX-2诱导PGE2的产生通过EMT进展调节乳腺癌转移。COX-2抑制可降低波形蛋白和蜗牛的活性。在本研究中，我们发现帕博西尼(哌柏西利)通过靶向COX-2/PGE2抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。波形蛋白和蜗牛蛋白的表达也减少，与COX-2类似。其他与emt相关的蛋白如E-cadherin、N-cadherin、MMP-2和MMP-9因表达水平相对较低而未被明确检测。　

　　本研究评价了COX-2的转录调控。我们发现帕博西尼(哌柏西利)处理的细胞c-Jun表达下调。目前有证据表明，COX-2的转录活性受到AP-1家族的基础成员和最有效的转录激活因子c-Jun的调控。激活的AP-1蛋白促进其靶基因的转录。有报道称C-Jun与恶性疾病进展的多个方面有关，包括增殖、凋亡、侵袭和肿瘤发生。c-Jun活性主要受丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路调控。C-Junn-末端激酶(JNK)和ERK信号是两种主要的磷酸化和稳定C-Jun的调节机制。　　

　　活化的c-Jun从细胞质转移到细胞核，促进COX-2的表达。在本研究中，我们发现帕博西尼(哌柏西利)处理的细胞中，p-JNK表达与p-c-Jun一样降低，但p-ERK表达没有降低。我们进一步发现，c-Jun与COX-2的启动子区结合，帕博西尼(哌柏西利)处理后，其结合能力减弱。帕博西尼(哌柏西利)也可预防c-Jun的易位。这一结果表明JNK/c-Jun/COX-2轴是帕博西尼(哌柏西利)抗转移活性的重要分子机制。COX-2的另一个重要的转录因子NF-kB在本研究中被评估，但没有表现出变异。　　

　　我们的研究有局限性。我们的结果表明，LPS诱导COX-2上调并不能完全恢复帕博西尼(哌柏西利)的抗转移活性。这一结果表明c-Jun/COX-2是帕博西尼(哌柏西利)重要而非唯一的调节通路。此外，Rb/E2F轴与c-Jun/COX-2通路之间的串音没有被分析。C-Jun具有与其他蛋白形成聚合物促进COX-2转录的潜力，但C-Jun的相互作用蛋白尚未被探索。此外，临床标本和预后信息需要进一步支持我们的发现。　　

　　综上所述，我们认为帕博西尼(哌柏西利)在乳腺癌细胞中具有一种新的抗转移活性，通过抑制细胞迁移和侵袭，通过c-Jun/COX-2信号通路发挥作用。在之前的研究中，帕博西尼(哌柏西利)被认为是一种仅用于ER+乳腺癌的抗肿瘤药物，我们的研究发现，无论是ER+还是ER-乳腺癌，帕博西尼(哌柏西利)治疗都有可能获益。此外，我们发现c-Jun/COX-2信号通路是帕博西尼(哌柏西利)的一个很有前途的靶点。根据我们目前的临床前数据，帕博西尼(哌柏西利)，一种小分子药物，在乳腺癌治疗方面显示了巨大的潜力。详情请扫码咨询：