他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种有效的，口服生物利用的小分子聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可在与细胞DNA损伤修复缺陷相关的各种癌症中显示出细胞毒性。塔拉唑帕尼的作用机制包括抑制PARP1和PARP2酶，它们在检测和修复单链DNA损伤中起重要作用，以及PARP捕获，其中与PARP抑制剂结合的PARP蛋白与DNA保持持久结合，从而阻止DNA修复，复制和转录。由于乳腺癌易感基因1或2（BRCA1 / 2）中具有突变的细胞具有受损的DNA双链断裂修复机制，因此具有BRCA1 / 2的肿瘤突变是高度依赖于单链修复途径，通过PARP调节。
因此，PARP抑制剂通过积累的，不可修复的DNA损伤选择性破坏具有相关重组途径缺陷的BRCA1 / 2-阳性肿瘤细胞。这项研究的目的是通过评估校正的QT间期（QTc）来评估他拉唑帕尼（）（每日1 mg一次）对心脏复极的影响，以及检查血浆他唑帕尼浓度之间的关系和QTc。在这项开放标签的1期研究中，患者在基线时连续进行了12导联ECG记录，然后在治疗前，给药后1、2、4和6 h进行了时间匹配的连续ECG记录并收集了他唑帕尼血浆药代动力学样品1和22，以及在第2天使用他拉唑帕尼之前。
将ECG记录提交独立的中央审查，其中一式三份的10-s ECG提取至药代动力学样品之前15分钟，以评估RR，PR，QRS和QT间隔以及ECG形态。使用Fridericia（QTcF）和Bazett（QTcB）公式校正QT间隔的心率。线性混合效应模型用于检验QTc和RR间隔与基线和血浆他拉唑帕尼浓度之间的关系。三十七例患者接受了他拉唑帕尼治疗。与时间匹配的基线相比，QTcF的平均变化范围为-3.5至6.9 ms，服药后第1天最大变化发生在22天后。PR，QRS，QTcB，QTcF或RR间隔，心率或ECG无临床相关变化观察形态。没有观察到浓度对心率或QTc的影响。没有死亡，因不良事件而永久停药的报道。
他拉唑帕尼（1 mg每天一次）对心脏复极没有临床相关影响。线性混合效应模型用于检验QTc和RR间隔与基线和血浆他拉唑帕尼浓度之间的关系。三十七例患者接受了他唑帕尼治疗。与时间匹配的基线相比，QTcF的平均变化范围为-3.5至6.9 ms，服药后第1天最大变化发生在22天后。PR，QRS，QTcB，QTcF或RR间隔，心率或ECG无临床相关变化观察形态。没有观察到浓度对心率或QTc的影响。没有死亡，因不良事件而永久停药的报道。
在一项人类首次I期临床试验（NCT01286987）中，他唑帕尼的最大耐受剂量被确定为每天一次（QD）1毫克。在生殖系BRCA突变的乳腺癌[7/14（50％）]，卵巢癌[5/12（42％）的患者中，以最大耐受剂量服用他唑帕尼可导致证实的客观反应（根据实体瘤反应评估标准，版本1.1））]和胰腺癌[2/10（20％）]。常见的不良事件是短暂的，可逆的血细胞减少症。
塔拉唑帕尼已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗患有有害或可疑有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的成人。该批准基于EMBRACA 3期试验（NCT01945775）的数据，该试验在431名HER2阴性晚期乳腺癌和种系BRCA突变的患者中进行。
与接受医生选择的化疗的患者相比，使用他拉唑帕尼（1 mg QD）治疗的患者的中位无进展生存期明显更长（分别为8.6个月和5.6个月）。3-4年级不良事件主要是血液和发生在55和患者对talazoparib和医生选择化疗，分别为38％，但只有1.4％的患者在talazoparib因为血液学不良事件的手臂永久停产。接受他唑帕尼治疗的患者在患者报告的总体健康状况/生活质量评分方面有显着的总体改善，并且临床恶化的时间显着延长了。微信扫描下方二维码了解更多：
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