对达克替尼/多泽润用药敏感性相关研究

　　在这项研究中，我们利用膀胱癌细胞系的一个子集，探索了针对两个第二代不可逆的HER家族靶向TKIs，阿法替尼和达克替尼（多泽润）的反应。尽管两种药物的结构相似，并且它们从相似的药物筛选中出现，但对两种药物的反应却截然不同。此外，对两种药物的反应性细胞的表达谱几乎没有重叠，只有两个共同的基因。

　　在两个细胞系中均观察到了对阿法替尼的敏感性，这两个细胞系均具有影响HER2或HER3胞外域的突变。这些结果与最近用阿法替尼进行的膀胱癌临床试验一致。然而，具有HER3突变的一种细胞系UC3对阿法替尼高度耐药，这为选择仅具有肿瘤性HER2或HER3突变的膀胱癌患者进行阿法替尼治疗提供了重要的警告。UC3细胞系具有几种不同寻常的特性。UC3带有一个K-ras突变，在肌肉浸润性膀胱癌中并不常见。UC3已显示具有间充质表型，和已经先前证明既IMC-CC225抗体治疗（西妥昔单抗）和达克替尼。最后，抗性UC3系中的HER3突变不同于敏感的UC15细胞系中的HER3突变，这可能反映了突变中的功能差异。这些因素或其他因素是否与阿法替尼耐药有关，将成为未来研究的主题。此外，阿法替尼临床试验还发现了两名反应不良的患者，这些患者缺乏HER3突变，但肿瘤中的HER2或EGFR扩增。我们的研究没有重复这一发现，因为具有扩增的EGFR的UC5膀胱癌细胞和其他具有低EGFR增益的细胞系对阿法替尼无效。

　　对达克替尼的敏感性与任何一种细胞因子均未明确关联。检测到较高的EGFR蛋白表达的非统计学显着趋势，但是一些非应答细胞也具有较高的EGFR水平。UC3是其中一种具有较高EGFR水平的抗性细胞系，但这种抗性可能是由于它具有KRAS突变。尽管EGFR高，但UC1细胞系对达可替尼的反应中等。另外，两个敏感细胞系和UC13具有非常适度的EGFR蛋白水平。尽管EGFR蛋白可能有助于达克替尼反应，但其他过程显然也有影响。

　　RNA-Seq评估中RAS家族信号通路的出现可能揭示了其他贡献者。RAS家族蛋白直接调节关键的细胞过程，包括生长，迁移，衰老和细胞死亡。RAS家族信号传导以前与膀胱癌肿瘤有关。一项研究报告说，他们的39％的肌肉浸润性膀胱癌样本具有RAS途径的改变，其中最常见的是FGFR3，HER2，EGFR和HER3的突变或扩增。但是，已知达马替尼耐药性细胞系之一RT4具有FGFR3-TACC3基因融合体，可导致组成型活性FGFR3 。第二个细胞系SW780对达克替尼显示出中等抗性，具有不同的FGFR3融合蛋白。这些反应表明，RAS途径中的活性可能不仅限于FGFR3受体。需要更多的研究来详细说明该途径在达克替尼治疗中的作用。

　　观察到的对阿法替尼和达克替尼的反应差异表明联合治疗可能有用。但是，更有效的方法可能是针对HER异二聚化，这是对HER治疗产生抗性的一种假设机制。HER家族成员将形成不仅与家族的其它成员，而且与其它受体，包括的cMET，PDGFR，和IGF1R。这种受体混杂性为治疗靶向增加了另一层次的复杂性。针对治疗组合中的这些“流氓”二聚体伙伴中的几个可能是一种有前途的方法。

　　新的报告表明，EGFR激活还可能通过PDL-1或PD-1诱导免疫抑制。由于最近的临床结果显示一部分膀胱癌患者对PDL-1或PD-1抑制剂反应良好，因此以HER家族靶向治疗可能是另一种治疗策略。现在达克替尼效果也还是比较不错，更多详情可咨询下方微信。