帕博西尼Palbociclib可以减少乳腺癌的肺转移

　　帕博西尼是一种高选择性CDK4/6抑制剂，已被证明是一种新型的抑制乳腺癌细胞增殖的抗肿瘤药物。然而，其抗转移活性仍有争议。在本研究中，我们评估帕博西尼是否能预防乳腺癌细胞转移，并揭示其调控机制。我们发现帕博西尼抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231和T47D的迁移和侵袭。帕博西尼可下调上皮-间充质转化(EMT)标记物波形蛋白和蜗牛。　　

　　此外，我们发现这种抑制是由c-Jun/COX-2通路介导的。帕博西尼治疗后COX-2降低。PGE2的生成也随着COX-2的减少而减少。此外，我们的数据显示，COX-2的关键转录调控因子c-Jun被帕博西尼下调。我们发现帕博西尼削弱了c-Jun的COX-2启动子结合活性，并阻止其从细胞质转位到细胞核。采用生物发光成像和尾静脉注射的方法评价帕博西尼的体内抗转移作用。数据表明帕博西尼可以减少乳腺癌的肺转移。这些结果表明，帕博西尼的抗转移活性是通过抑制乳腺癌细胞EMT而通过c-Jun/COX-2信号通路介导的。　　

　　乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，也是全世界女性死亡的重要原因。近年来，乳腺癌的诊断和治疗取得了令人鼓舞的进展。化疗、内分泌治疗和靶向药物显著提高了乳腺癌的总生存率(OS)和无病生存率(DFS)。然而，转移和复发仍然是乳腺癌的关键临床事件。即使在淋巴结阴性的乳腺癌患者中，也有25%的患者出现了转移。远处转移患者的5年生存率显著降低。因此，需要广泛探索新的治疗靶点来控制转移，提高乳腺癌患者的生活质量。　

　　帕博西尼是一种高效、高选择性的CDK4/6抑制剂，近年来备受关注。这种小分子化合物可以在G0/S1期阻断细胞周期，是细胞周期调控的关键检查点。因此，该属性被认为具有抑制肿瘤进展的潜力。在实际应用中，帕博西尼已经在不同类型的肿瘤，特别是乳腺癌的治疗中显示出了有效性。Richard S. Finn等人发现，帕博西尼可以抑制多种密度相对较低的乳腺癌细胞系的生长，特别是er阳性细胞。在体内，帕博西尼通过抑制人肿瘤异种移植物的生长和下调增殖标志物Ki67的水平来发挥其抗肿瘤活性。　　

　　这种CDK4/6抑制剂大多被报道为er阳性乳腺癌的一种强大的细胞抑制剂，当与抗激素药物联合使用时具有协同作用。有大量的临床前数据表明帕博西尼和抗雌激素药物之间的协同作用。PALOMA-1/TRIO-18是一项开放标签、随机的2期临床试验，证实来曲唑加用帕博西尼可改善绝经后晚期er阳性乳腺癌患者18.1个月的PFS。帕博西尼在乳腺癌细胞中的生长抑制活性是由CDK4/6-Rb-E2F轴介导的。　　

　　帕博西尼抑制Rb的磷酸化，进而影响E2F转录因子家族的转录活性。E2F转录因子家族拥有大量调控细胞增殖和凋亡的靶基因。虽然已有研究表明帕博西尼能抑制乳腺癌增殖，但其抗转移活性尚不清楚。此外，帕博西尼治疗er阴性乳腺癌的潜力是有争议的。　　

　　乳腺癌是一种具有强烈转移倾向的恶性肿瘤，上皮-间充质转化过程(epithelial-mesenchymal transition process, EMT)被认为在肿瘤转移中起重要作用。EMT过程中，细胞失去上皮特性，获得间充质表型，削弱细胞-细胞粘附，提高细胞活力。EMT基于E-cadherin、occludins、claudins等上皮标志物下调，而vimentin、N-cadherin等间质标志物上调。　　

　　此外，EMT诱导的转录因子如Snail、Slug、Twist和FOX2也会受到EMT进展的影响。环氧合酶-2 (COX-2)，一种炎症相关的酶，被证明与EMT有关，因此，它对乳腺癌的运动、侵袭和转移至关重要。　　

　　COX-2在许多人类恶性肿瘤中过表达，并与不良预后相关。该酶被发现在细胞凋亡、血管生成和转移等各种过程的启动中发挥关键作用。据报道，cox-2诱导的PGE2生成有助于人乳腺癌细胞的迁移和EMT进展。此外，体内研究进一步表明，特异性抑制或敲除COX-2可减少小鼠模型的癌症转移。　

　　在本研究中，我们假设帕博西尼可以通过调控COX-2通路抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移，下调EMT标记物的表达。证据表明，帕博西尼（Palbociclib）降低了COX-2的表达、PGE2的丰度以及波形蛋白和蜗牛蛋白的表达。此外，使用下拉法和免疫荧光法评估COX-2的转录调控。另外，通过建立裸鼠自发转移模型验证了帕博西尼的抗转移活性。详情请扫码咨询：