他拉唑帕尼(Talzenna)的耐受性如何

　　在进行这项研究之前，已经在体外安全药理学评估，比格犬的临床前动物毒性研究以及人类临床试验中的常规药物警戒性中研究了他拉唑帕尼对心脏复极的影响。体外研究表明，他拉唑帕尼（Talzenna）具有显着抑制人类以太相关基因（hERG）钾通道的潜力（Pfizer Inc.），这在心脏复极中起着重要作用。

　　在他格犬中他拉唑帕尼的28天和13周临床前毒性研究中，心电图评估显示，在几种心脏电活动指标（PR，QRS，QT，QTc或RR间隔和心率）中，与药物无关的变化没有节律异常或心电图质性改变（辉瑞公司）。在每日一次的他拉唑帕尼用于晚期或复发性实体瘤患者的一项人类首次1期临床试验中，在基线和基线后的96例ECG记录中，有一名患者的基线后QTcF超过500毫秒，其中一名患者与QTcF的基线相比增加了60毫秒以上（Pfizer Inc.，文件中的数据）。这些观察结果共同表明，他拉唑帕尼的QT延长或心律失常作用的风险较低。与之前的评估一致，本研究

　　根据ICH E14指南，对QTc延长的监管关注的阈值水平是，对QTc的最大时间匹配平均效应附近的单侧95％置信区间的上限小于10 ms而小于20毫秒的阈值水平已被肿瘤药物广泛接受。用他拉唑帕尼1 mg QD治疗后，在所有标称ECG收集时间点，相对于时间匹配基线的QTcF和QTcB的平均变化，一侧95％置信区间的上限均小于12 ms。在ECG分析人群中，没有患者的基线后绝对平均最大QTcF或QTcB超过500毫秒，或者与时间匹配基线相比，QTcF或QTcB的时间匹配基线增加超过60毫秒。一名（3％）患者具有新的QTcF值，两名（5％）患者具有480至小于或等于500 ms的新QTcB值。没有观察到PR，RR或QRS间隔或心率的临床相关变化，也未观察到新的ECG形态异常，该研究未报告MedDRA系统器官类心脏优先术语定义的不良事件。总体而言，这些结果表明他拉唑帕尼对QTc缺乏临床相关作用。

　　通过暴露-反应（浓度-QTc）模型显示了他拉唑帕尼缺乏QT延长作用的进一步证据。预先规定的线性混合效应分析是根据美国食品和药物管理局药理计量学部公布的建议进行的，足以描述他拉唑帕尼浓度与QTc或RR间隔之间的关系。将标称时间作为因素变量纳入模型中的截距，可以消除昼夜节律对QT间隔的潜在影响。与具有昼夜节律功能的复杂生物模型相比，这种以时间为因子变量的模型可提供相似的斜率估计精度，后者需要更广泛的ECG采样以精确估计模型参数。

　　该分析的结果表明，他拉唑帕尼对心率或QTc似乎没有浓度依赖性，这是因为在平均稳态他拉唑帕尼的QTc增加的一侧95％置信区间的预测上限QTcF和QTcB在治疗剂量下的最大浓度均小于5毫秒。综上所述，这些发现表明他拉唑帕尼对QTc缺乏临床相关作用。

　　一般而言，他拉唑帕尼1 mg QD具有良好的耐受性，总体毒性可控，没有死亡，没有减少剂量，没有因不良事件而永久停药，也没有特别关注的不良事件报道。微信扫描下方二维码了解更多：