达克替尼Dacomitinib对异种膀胱肿瘤的生长抑制作用增强

　　人表皮生长因子受体(HER)家族成员在膀胱癌进展中发挥重要作用，可能是化疗耐药的基础。达克替尼是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体HER2和HER4的催化域具有结构特异性，对其他实体肿瘤表现出较强的疗效。我们评估了达克替尼在表达不同水平她家族受体的人膀胱癌细胞系中的抗肿瘤活性。这些细胞系也被建立为非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的膀胱癌异种移植物，以评估达克替尼在体内的活性。　

　　显著的细胞毒性和细胞抑制作用在表达达克替尼靶受体水平升高的细胞中被注意到，凋亡和细胞周期阻滞是抗肿瘤活性的主要机制。表达低水平HER受体的细胞对达克替尼的敏感性要低得多。有趣的是，达克替尼在体外比曲妥珠单抗或西妥昔单抗更活跃，并且与拉帕替尼相比，达克替尼对异种膀胱肿瘤的生长抑制作用增强。达克替尼的药理学作用包括降低E-cadherin (E-cad)表达，降低EGFR和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化，以及减少有丝分裂计数。　　

　　达克替尼在化疗耐药的异种移植中也能抑制肿瘤生长，在敏感的异种移植中与化疗联合使用时，与单独治疗相比，达克替尼表现出更好的抗肿瘤效果。在携带异种移植物的小鼠中进行的评估显示，这种组合是广泛可行的和良好的耐受性。总之，在人类膀胱癌模型中，达克替尼无论是作为单一药物还是与化疗联合使用都表现出显著的活性。目前正在对达克替尼进行临床前和临床试验的进一步研究。　　

　　在过去的二十年中，膀胱癌的全身治疗进展甚微，因此发现新的有效的治疗方法是非常必要的。人表皮生长因子受体(HER)家族(epidermal growth factor receptor [EGFR]/HER1， HER2/ErbB2， HER3/ErbB3， HER4/ErbB4)是一类重要的酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase， RTK)，调控细胞增殖、迁移和生存。目前还没有已知的HER2配体，而HER3具有失活的激酶结构域。她的家族成员的过表达和下游信号通路的激活参与了一些人类癌症的发展和进展，包括膀胱癌。　　

　　在膀胱癌患者中，EGFR和HER2过表达与较高的分级、分期、疾病进展和较短的生存期相关。数据表明her下游信号与膀胱癌的进展和化疗耐药的发展相关。最近的两项利用下一代测序和比较基因组杂交的研究报道，在一些人类膀胱癌样本中，EGFR和HER2基因互斥扩增，提示其生物学功能作用。临床前研究支持使用她的抑制剂；然而，这些化合物在膀胱癌患者中并没有表现出有意义的临床疗效。　　

　　达克替尼是一种有效且不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR、HER2和HER4的催化位点高度特异，目前正在临床开发用于几种实体肿瘤的治疗。达克替尼口服有效，与第一代该类抑制剂相比，它被认为具有更大的生物利用度、更长的半衰期、更大的分布量和更低的清除率。该化合物在体外对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)有活性，延长了NSCLC患者的无进展生存期，并且正在进行晚期NSCLC的III期试验。在胃癌和胆道腺癌模型中，达克替尼可增强化疗(吉西他滨，顺铂)的效果，在乳腺癌模型中克服her2靶向药物的耐药性。　　

　　考虑到HER家族在膀胱癌中的作用，我们评估了达克替尼（Dacomitinib）在人类膀胱癌临床前模型中的抗肿瘤活性，考察了其对磷蛋白信号的影响和抗肿瘤活性的机制。我们还比较了达克替尼与其他her靶向药物以及吉西他滨-顺铂化疗的活性。在此，我们报道了达克替尼对人膀胱癌的抗肿瘤活性的初步研究。详情请扫码咨询：