达克替尼Dacomitinib联合化疗可行且可耐受

　　人表皮受体有望成为膀胱癌的治疗靶点。最近的临床前研究表明，可用的HER抑制剂发挥抗肿瘤活性；然而，临床研究并未显示有意义的临床疗效。缺乏基于生物标记物的患者选择以及化疗和靶向治疗的顺序可能会影响结果。其他潜在的因素包括受体异源二聚化、效力不充分、疗效不佳和靶向化合物的可逆结合、激活介导耐药性的替代性信号通路。考虑到这些因素，我们在人类膀胱癌的临床前模型中测试了一种新型的、有效的、不可逆的pan-HER酪氨酸激酶抑制剂达克替尼。　

　　达克替尼作为一种单一的抗肿瘤药物，在体内外均表现出显著的抗肿瘤活性。在UM-UC-6和UM-UC-9细胞中分别使用50 nmol/L和100 nmol/L的单一处理可以观察到细胞抑制作用，这意味着在人体内的药理学上是适用的。UM-UC-3细胞存活率受影响较小，可能与靶蛋白表达差异有关。与UM-UC-6细胞中同等浓度的其他抗her化合物相比，单次使用达克替尼(体外测试浓度最高)比西妥昔单抗或曲妥珠单抗更有效，相当于拉帕替尼。直接比较UM-UC-9异种移植物表明达克替尼优于拉帕替尼。　　

　　这可以解释为更广泛的抑制活性(例如，HER4)，更高的效力(EGFR和HER4的IC50较低)，不可逆的受体结合和/或生物利用度的差异。HER4在膀胱癌中的作用值得进一步研究，因为她单体的异源二聚化可导致受体激活、细胞增殖、生长、生存和持续的致癌信号，而在膀胱癌中它可以克服单体抑制。然而，HER4基因在人类膀胱癌中并未表现出特征性的扩增或突变。在一种新的获得性西妥昔单抗体内模型中，同时抑制EGFR/HER2被证明克服了对西妥昔单抗的耐药性。达克替尼也被证明在其他几种癌症中克服了对HER抑制剂的获得性耐药，这意味着更广泛的HER家族抑制可能导致更强的信号消除。　　

　　另一个需要考虑的是单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂之间不同的作用机制。前者(如西妥昔单抗、曲妥珠单抗)与细胞外结构域结合，抑制受体驱动的信号传导。后者结合细胞内催化结构域并抑制激酶活性，通常通过竞争性抑制atp结合位点。这种差异机制可能会潜在地解释对细胞的不同影响，例如，酪氨酸激酶突变的存在；然而，EGFR或HER2突变在人类膀胱癌中并不常见。　　

　　达克替尼抑制UM-UC-6细胞中EGFR的残基特异性磷酸化及其下游信号通路(ERK， Akt)，导致G1阻滞并诱导细胞凋亡。有趣的是，HER2磷酸化没有受到抑制。UM-UC-9细胞有突变的p53，这可能使它们对达克替尼诱导的凋亡产生耐药性，但可能容易生长停滞。UM-UC-3细胞有磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)缺失，这可以解释其p-蛋白激酶B (p-AKT)的强劲表达。　　

　　对下游信号传导的不同影响可以用不同细胞系的信号传导途径之间的动态“交叉交谈”来解释。例如，在UM-UC-6细胞中，ERK和Akt信号通路似乎提供了达克替尼应答的药效学关联。有趣的是，her下游信号通路似乎与人类膀胱癌标本相关。我们的发现与达克替尼治疗几种癌症模型(肺、胆道、胃和乳腺)的相似观察结果一致，证实G1阻滞和诱导凋亡是两种不同类型的肿瘤细胞的抗肿瘤活性机制。对其他机制(自噬和/或anoikis)的评价也可以在未来进行探索。　　

　　考虑到上皮标记物(如E-cad)对HER抑制剂(如西妥昔单抗)的反应，我们评估了异种移植治疗后E-cad的表达。我们观察到，在UM-UC-6异种移植物中，E-cad表达的减少与肿瘤大小和上皮成分的减少相关。在我们评估西妥昔单抗加入化疗的临床试验中，我们注意到血清可溶性E-cad水平下降，这可能与肿瘤上皮细胞靶向有关。然而，需要进一步的机制工作来探索E-cad作为这种疾病的药效学和/或预测生物标志物。　　

　　考虑到她的抑制剂的临床数据，我们的发现可能具有重要的临床意义。在一项随机II期临床试验中，88例晚期尿路上皮癌患者中，吉西他滨-顺铂化疗加用西妥昔单抗并没有增加反应率、无进展或总生存期。拉帕替尼治疗34例晚期尿路上皮癌患者，经铂类治疗取得进展，18例患者病情稳定。然而，临床获益与肿瘤EGFR和HER2过表达相关，这表明基于生物标志物的患者富集是重要的。在接受拉帕替尼、EGFR和/或HER-2治疗的患者中，肿瘤过表达与较长的中位生存期相关。　　

　　在另一项对44例her2阳性尿路上皮癌患者的研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇、卡铂、吉西他滨化疗的有效率为70%。我们的发现与之前的临床研究表明，选定的患者子集可能受益于her靶向治疗。胃癌和乳腺癌细胞株HER2基因扩增与达克替尼敏感性之间的显著相关性支持了这一观点。尽管如此，她的过度表达可能不足以使肿瘤对她的抑制剂产生反应。进一步了解这些抑制剂的耐药机制可以阐明生物学相关的生物标志物，并指导联合治疗策略。评估可能的脱靶效应，例如血管生成，也应该被探索。　　

　　体内模型比体外平台提供了更多的临床应用信息。考虑到小鼠尿路上皮癌原位模型的复杂性和困难，我们测试了达克替尼在皮下异种移植中的活性，如前所述。早期和晚期治疗的决定旨在模拟两种不同的疾病设置:最小残留疾病/恶性细胞(“辅助”设置)和可触及的肿瘤，如前所述。我们选择在第1天和第1周开始治疗，这是基于我们之前对异种移植瘤生长非常快的经验。　　

　　未来的研究应该包括评估其他具有不同分子和表型特征的膀胱癌细胞系，以及在这些细胞系已经建立并得到验证后，原位和基因工程膀胱癌异种移植。评估替代治疗计划和开始治疗的时间点，以及识别预测反应的生物标志物和耐药机制，对于指导最佳的临床转化至关重要。　　

　　吉西他滨-顺铂化疗是晚期膀胱癌的标准一线治疗方法。然而，除了它的毒性，反应是不持久的，几乎所有的病人复发，最终死于疾病。在美国没有fda批准的二线治疗，而她的过度表达被认为介导化疗耐药性和/或疾病进展。在本研究中，达克替尼在化疗耐药的UM-UC-6膀胱癌异种移植物中建立了深厚的活性。　　

　　此外，达克替尼(Dacomitinib)联合化疗可行且可耐受，在对化疗敏感的UM-UC-9异种移植中优于单独化疗。因此，我们的研究结果导致了一期临床试验的概念，旨在评估吉西他滨-顺铂联合达克替尼(Dacomitinib)作为her表达的晚期膀胱癌一线治疗方案的安全性、可行性和推荐的II期剂量。当启动时，这将是第一个人类试验，以评估达克替尼与吉西他滨-顺铂。详情请扫码咨询：