评估他拉唑帕尼Talzenna植入物的治疗效果

　　对乳腺癌中普遍存在的基因突变的进一步了解导致了针对这些突变的新治疗策略的发展。具有种系BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌是使用他拉唑帕尼抑制DNA修复的有希望的候选药物。他拉唑帕尼是一种有效的PARP1/2抑制剂，用于治疗有害的种系BRCA1或BRCA2突变和局部晚期和/或转移性乳腺癌患者。目前，他拉唑帕尼是口服的，这不仅限制了它的生物利用度，而且在大多数患者中导致治疗相关的毒性。持续的局部给药系统消除了每日口服给药的需要，有可能改善患者的预后和减少全身毒性。在这里，我们表明以植入为基础的他拉唑帕尼递送可以解决与口服他拉唑帕尼相关的局限性。　　

　　目前的近距离放疗使用惰性垫片，这些垫片通过18G针在肿瘤内放置。我们的植入物，与近距离治疗间隔器的尺寸相似，可以方便地作为一种新的乳腺癌治疗的门诊程序，使用现有的临床方案。在这项概念验证研究中，我们设计了一种可降解的嵌有他拉唑帕尼的PLGA基质，以缓慢、持续地将该药物释放到肿瘤中。局部给药他拉唑帕尼不仅可以减少达到治疗效果所需的药物量，而且可以在一次给药后的数周内持续向肿瘤细胞提供他拉唑帕尼。因此，他拉唑帕尼植入物有可能绕过与口服给药、代谢稳定性和药代动力学相关的担忧和挑战。在未来，我们预计这种植入物将不仅仅用于一种药物，而是用于多种疗法，从而产生协同治疗效果，降低毒性。　

　　PLGA是fda批准的生物可降解聚合物，具有低玻璃化转变温度，为植入物制造提供了优良的基质。他拉唑帕尼的疏水性保证了药物在PLGA基质中的均匀分布，扫描电镜和释放动力学研究证实了这一点。通过高效液相色谱(HPLC)可以定量种植体载药量，通过改变种植体长度或在肿瘤内放置多个种植体来调整总有效药物浓度。选用他拉唑帕尼进行体内研究，因为在体内小鼠模型衍生的细胞系中，它被证明是最有效的PARP抑制剂。体外释放动力学显示药物的缓释持续时间超过28天，与他拉唑帕尼在临床试验中每天给药21天的时间框架相当。虽然我们预计这些释放动力学会由于PLGA聚合物的酶降解而在体内发生改变，但我们确实观察到长达28天的疗效，这表明他拉唑帕尼在体内的释放是缓慢和持续的。　　

　　通常，PLGA通过水解聚合物主链上的酯键而降解，从而形成酸性低聚物，我们预计他拉唑帕尼植入物也会有类似的降解机制。由于药物在缓冲液中的释放表现为扩散释放，因此药物分子与PLGA基质之间不太可能存在任何相互作用。药物的持续释放可以归因于扩散约束和PLGA基质的缓慢降解。持续释放他拉唑帕尼和同时抑制肿瘤细胞反应的竞争动力学也将改变他拉唑帕尼从植入物的释放。然而，在缓冲液中的释放曲线显示为零级动力学，表明他拉唑帕尼的扩散释放。　　

　　因此，我们预测在肿瘤基质内，他拉唑帕尼的释放将是植入物的扩散、酶降解和表面侵蚀的结合。与空白植入物治疗的对照组肿瘤相比，植入物至少2周后双链DNA损伤增加，肿瘤细胞增殖减少。在任何对照小鼠中均未观察到严重的毒性，这表明制造方法完全排除了植入的任何微量有毒溶剂。在制备过程中，我们在聚合物的玻璃化转变温度以上干燥移植物，以诱导温度相关的相变。这种加热还允许高蒸汽压和挥发性溶剂(如氯仿)在干燥时间内完全蒸发，这在植入物治疗的肿瘤中没有毒性和生物标志物变化就很明显。治疗几周后，我们的他拉唑帕尼植入物组的肿瘤生长抑制进一步证明了慢释放他拉唑帕尼植入物的长期益处，并避免了向肿瘤注射游离药物时低药物保留的问题。　　

　　为了评估他拉唑帕尼植入物的治疗效果，我们准备了两种不同长度的植入物。本研究使用的累积药物剂量是临床前口服剂量研究中传统给药剂量的5-10倍。25μg剂量耐受良好,肿瘤大小减少了50%。当治疗剂量增加一倍时，发现较高的剂量显著增强了肿瘤生长抑制和生存时间，且没有额外的体重减轻。综上所述，这些数据表明治疗反应与剂量有关。考虑到植入物似乎不会产生明显的全身毒性，我们的方法为安全治疗需要高于常规给药方案的药物浓度的患者提供了新的机会。　　

　　靶点局部给药有几个积极的特点，包括减少全身毒性以及对周围组织的最小毒性，增加控制性和减少变异性，消除了静脉给药时对患者循环的依赖。局部给药配方也能使被困药物持续释放，因此相对于全身或口服给药，在较低浓度下有可能提高治疗的有效性。这些制剂还可调节药物在体循环中的药代动力学，将高浓度的药物直接输送到肿瘤部位。虽然直接在肿瘤部位给药可以提高病变细胞的生物利用度，同时绕过给药并降低对健康器官的毒性，但局部给药是转移性疾病的一个主要限制。　　

　　在这项研究中，有自发生长肿瘤的小鼠被用来测试植入物与目前的临床用药(口服)，在许多情况下，小鼠长出了多个肿瘤。肿瘤内植入和灌胃他拉唑帕尼治疗小鼠的平均寿命几乎没有差别。接受植入物的小鼠原发肿瘤体积大大减小，但该药物对该小鼠模型中同时生长的其他自发肿瘤没有影响，导致小鼠因肿瘤负担而牺牲。因此，与灌胃治疗的小鼠相比，他拉唑帕尼植入物治疗的小鼠没有显示出任何提高生存率。这一限制需要仔细考虑，以确定临床应用他拉唑帕尼植入物的合适病例(即在不可切除的肿瘤，或与其他抑制剂、化疗或放疗联合使用)。　　

　　在转移的情况下，我们的动物研究表明，只有肿瘤内植入物治疗的肿瘤生长受到抑制，而其他未经治疗的肿瘤没有从植入物中获益。这一结果确实表明，局部使用PARP抑制剂治疗转移性乳腺癌并不有效，未来的研究应该将手术切除和放疗与局部药物输送进行比较，并测试联合使用他拉唑帕尼与标准治疗放疗或化疗。这些植入物可以在放射治疗或化疗之前执行，以对抗转移性条件。目前，我组已经开展了体内实验，评价了外束放疗(EBRT)联合他拉唑帕尼植入物在肺癌动物模型中的效果，以及顺铂联合他拉唑帕尼植入物在上述乳腺癌动物模型中的效果。　　

　　此外，我们也观察到一些在植入治疗的小鼠中存活超过30天的原发肿瘤再生(耐药性)的证据(数据未显示)。在这些之后的时间点上，肿瘤药物水平无法通过HPLC/MS检测到。在未来的研究中，我们将评估第二次给予他拉唑帕尼植入物或将植入物植入到同时生长的肿瘤中是否会进一步延长生存时间。　　

　　在不可切除的肿瘤中，使用他拉唑帕尼植入物作为治疗干预手段，无论是单药治疗，还是与其他标准治疗方法如放疗或化疗联合使用，都有可能提供高疗效，且全身毒性最小。在这个临床问题上，未来的研究将比较他拉唑帕尼（Talzenna）局部给药与放疗和化疗。这种局部治疗方法具有很强的临床意义，因为使用这些植入物的治疗是基于标准的临床近距离治疗程序，这是临床常规遵循的，在治疗过程中不需要额外的程序或协议。　　

　　这种局部治疗方法的局限性主要存在于转移性疾病，但可以通过仔细选择患者群体以及将局部治疗与标准护理治疗相结合来解决。总的来说，他拉唑帕尼（Talzenna）植入剂具有良好的治疗指标、较低的全身毒性以及与其他治疗方法结合的灵活性，为治疗不同类型癌症提供了一个很有前途的治疗平台。详情请扫码咨询：