乐伐替尼/乐卫玛对抗VEGF药物的临床反应性

　　安全性与典型的抗血管生成剂相似。特别是高血压和蛋白尿是常见的不良事件。在日本实体瘤患者乐伐替尼（乐卫玛）的安全性特征类似于在非日语1期研究。高血压可以通过降压药很好地控制，而没有严重的AE，而蛋白尿则可以通过中断和减少剂量来控制。在这项研究中，血小板减少症是最常观察到的AE。在日本先前的1期研究中，有2名患者在BID剂量为20 mg时报告了DLTs，这两名患者均经历了3级血小板计数的降低。

　　这可能是由于乐伐替尼（40 mg / day）的高暴露，因为在这项研究中未观察到3级血小板减少症。但是，严重血小板减少症的临床实践中应仔细监测血小板。尽管本研究中的PPE综合征通常是轻度的，没有3级，但是有一名患者由于2级PPE综合征而中止了研究药物。在本研究中，三名患者显示出2级PPE。这些患者中2级PPE的发作在开始接受乐伐替尼治疗后的50、71和281天，表明乐伐替尼的一定时期的治疗可以引起2级PPE。对患者进行PPE早期症状和体征的教育对于预防和管理PPE综合征可能很重要。

　　PK参数（包括Cmax和AUC）以剂量依赖性方式增加。在这项研究中，多次服用24 mg胶囊后，多次给药间隔（AUC（0-τ））下，稳态下的平均最大浓度（Css，max）和浓度-时间曲线下的面积-时间曲线下的面积分别为518 ng / ml和4140 ng h / mL。在先前的欧盟1期研究中，有24位患者通过片剂接受了25 mg QD剂量的乐伐替尼以及中位Css，max和AUC（0-τ）多次给药后分别为545 ng / ml和4220 ng h / mL。进行了一项临床药理学研究，以评估该制剂对乐伐替尼PK的影响，该研究表明，与片剂相比，该胶囊制剂对乐伐替尼的暴露量稍低（〜10％至14％）。这些数据表明日本患者的PK曲线与EU研究中观察到的相似。

　　CEC和CEP的亚群可能预示着疾病或对抗VEGF药物的临床反应性。乐伐替尼减少了CEP的数量，但没有减少CEC。具体而言，c-Kit（+）CEP的降低远大于c-Kit（-）CEP的降低，表明乐伐替尼对Kit激酶的抑制作用有助于总体CEP降低。血浆蛋白水平的变化可能反映了宿主组织对治疗的生物学反应，可能是抗肿瘤药物临床活性的有用标志物。临床前研究已经评估了乐伐替尼对VEGF信号传导的抑制作用。来伐替尼可抑制VEGF诱导的人内皮细胞生长。在这项研究中增加的VEGF水平表明乐伐替尼抑制了VEGF信号通路。由于患者人数少，因此无法评估临床结果与生物标志物之间的相关性。

　　尽管疗效不是主要目标，但在日本实体瘤患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性的初步证据。在五名患者中观察到从基线开始的肿瘤缩小，范围为-14.9％至-37.1％。有趣的是，在4例平滑肌肉肉瘤患者中观察到肿瘤缩小，其中1例患者达到PR。肉瘤患者无法使用大量药物提供PR或肿瘤缩小。在第三阶段研究中，即使是最近被批准用于肉瘤患者的分子靶向药物帕唑帕尼，也仅在6％的患者中表现出最佳的PR总反应。这一事实表明，乐伐替尼可能是一种有效的药物，可在包括平滑肌肉瘤在内的实体瘤患者中诱导肿瘤缩小。该研究还表明，乐伐替尼可以长期服用。在24 mg剂量水平下，乐伐替尼的中位治疗时间为209天，两名患者的治疗时间超过1年。这可能是由于有效的疾病控制以及剂量调整和药物治疗可控制的安全性。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。