多泽润/达克替尼的临床前疗效

　　表皮生长因子受体（EGFR）在几乎所有头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）病例中都过表达，并且是疾病进展的重要驱动力。EGFR靶向疗法已证明对SCCHN治疗具有临床益处。在本报告中，我们研究了不可逆的泛ErbB抑制剂达克替尼（多泽润）的临床前疗效，既可单独使用，也可与电离辐射（IR）结合使用，后者是SCCHN的主要治疗方式。一种正常的口腔上皮细胞（NOE）和三种SCCHN（FaDu，UT-SCC-8，UT-SCC-42a）细胞系用于体外进行细胞活力，克隆形成存活，细胞周期和免疫印迹测定，使用增加剂量的达克替尼（10–500 nM），有或没有IR（2–4 Gy）。

　　FaDu异种移植模型用于体内肿瘤生长延迟测定，并对提取的肿瘤进行免疫组织化学分析。在所有三个SCCHN模型中，观察到达克替尼治疗后细胞活力和克隆形成存活的剂量依赖性降低。治疗导致EGFR信号传导显着减少，随后下游靶标（如ERK，AKT和mTOR）的磷酸化降低。在体内，达科替尼治疗可延迟肿瘤生长，同时降低磷酸化EGFR和Ki-67的免疫表达。在体外和体内与IR结合使用时，这些作用进一步增强。临床前数据支持对达克替尼联合IR进行进一步评估，以进一步治疗SCCHN患者。

　　达克替尼是一种口服，不可逆的pan-ErbB TK抑制剂，靶向EGFR，ErbB2和ErbB4受体胞内结构域上的ATP结合位点。先前已经在胃癌和非小细胞肺癌（NSCLC）模型中评估了达克替尼的功效，其中该化合物抑制肿瘤细胞增殖并延迟体内肿瘤生长。最近，在一组SCCHN细胞系中证明了达克替尼的抗增殖作用。达克替尼的I，II和III期临床试验已经完成或正在针对多种癌症类型进行，包括一种目前的临床试验（NCT01449201），以及最近完成的一项针对SCCHN患者的多中心II期临床试验（NCT00768664）。完整的试验表明，达克替尼治疗的患者耐受性良好。

　　这是第一份评估达克替尼与IR联合治疗SCCHN的潜在作用的报告。达克替尼在所有三种SCCHN细胞系中均能有效阻断EGFR磷酸化，从而导致增殖减少，克隆形成性降低以及体外G1细胞周期停滞的显着增加。这些发现在体内得到了证实，因为达克替尼同时降低了EGFR的磷酸化和肿瘤细胞的增殖，从而导致肿瘤的生长延迟。此外，达克替尼与IR之间的相互作用在体外具有协同作用，在体内具有累加作用。

　　在许多人类恶性肿瘤中，EGFR通路的失调已得到充分证明。在SCCHN中，几乎所有肿瘤都具有EGFR过表达，其程度与对化学疗法和/或放射线的抵抗力有关，从而导致生存期降低。已经报道了SCCHN中其他ErbB受体的过表达（ErbB2，3–29％； ErbB3，21％； ErbB4，26％），也可以促进疾病进展。在本研究中评估的三种SCCHN细胞系中，EGFR统一过表达，但未观察到ErbB家族其他三个成员的基础表达增加。

　　对于SCCHN的治疗，已经广泛检查了EGFR的抑制作用，先前的报道认为EGFR是有吸引力的治疗靶点，为西妥昔单抗+ RT试验提供了理论依据。然而，临床响应于西妥昔单抗加RT，虽然显著，一直保持适度的，激励为改善的治疗策略，如泛的ErbB抑制剂搜索。确实，这项评估达克替尼的研究显示对EGFR磷酸化具有明显的剂量依赖性抑制作用及其描述良好的下游介体：RAS / RAF / MEK / ERK和PI3K / AKT / mTOR途径。

　　有趣的是，STAT3的激活在调节细胞生长和凋亡中起着关键作用，在低剂量的达克替尼（10 nM）时，STAT3的激活显着降低，但似乎是由更高的剂量诱导的。显然，通过SRC酪氨酸激酶的磷酸化，EGFR是STAT3的已知上游激活剂。然而，EGFR-独立STAT3信号也存在，通过糖蛋白130（gp130的）受体家族的活化通过白介素6（IL-6），用于SCCHN细胞系描述的。EGFR与STAT3抑制剂的组合在其他临床前模型中显示出改善的抗肿瘤活性；当然，来自当前研究的数据将支持进一步研究将达克替尼与STAT3抑制剂联合用于SCCHN。实际上，已经有人建议将EGFR与SRC抑制剂联合使用对SCCHN患者具有潜在的益处。微信扫描下方二维码：