这项研究的目的是研究不可逆的泛-HER抑制剂达克替尼（Dacomitinib）在复发或转移性食管鳞状细胞癌（R / M-ESCC）患者中的临床活性，安全性和预测性生物标志物。患者的病情无法治愈，并且已经接受了铂类化学疗法的治疗，因此接受了每日45mg的达克替尼治疗。主要终点是RECISTv 1.1的客观缓解率。预测性生物标志物分析包括使用离子激流AmpliSeq癌症热点小组和Nanostring nCounter表征体细胞突变和基因表达，并研究它们与临床结果的关系。
在48名可评估的患者中，有6名（12.5％）达到了部分缓解，而29名（60.4％）病情稳定。中位反应持续时间为7.1个月。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）为3.3个月（95％CI，2.4-4.3个月）和6.4个月（95％CI，4.4-8.4个月）。不良事件多为1-2年级。基因集富集分析表明，PFS≥4个月的患者中ERBB信号通路显着富集（n= 12）比PFS <4个月（n= 21）（p<0.001）。ERBB信号通路的上调与更长的PFS（5.0vs.2.9个月，P= 0.016）和OS（10.0vs.4.8个月，P= 0.022）显着相关。常见的突变是TP53（61％），其次是CDKN2A（8％），MLH1（8％），FLT3（8％）和EGFR（8％）。达克替尼在铂失败的R / M-ESCC中显示出可控毒性的临床疗效。ERBB途径相关基因表达谱的筛选可能有助于确定最有可能受益于达克替尼的患者。
达克替尼是一种有效的不可逆的pan-HER抑制剂。达克替尼证明鼓励针对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌临床活性。由于EGFR家族成员通过异二聚体和同型二聚体共同作用来激活致癌信号通路，因此对所有EGFR家族激酶的联合抑制作用可能比单独的EGFR抑制作用更有效。
据我们所知，这是有关泛-HER抑制剂在食管癌中的功效，安全性和可预测生物标志物的首次报道。在我们的研究中，达克替尼在经过大量预处理的R / M-ESCC中显示出可观的临床活性，且毒性可控。我们在接受达克替尼治疗的R / M-ESCC患者中进行了下一代测序和纳米字符串nCounter基因表达测定，以鉴定该实验药物的潜在预测生物标志物。使用这种方法，我们证明了ERBB信号通路的上调可能是最有可能受益于达克替尼的患者亚组的特征。
似乎很明显，选择性EGFR-TKI（吉非替尼，厄洛替尼）或EGFR特异性MoAB（西妥昔单抗）在食管癌中的临床获益有限，据报道ORR为2.0％-6.6％，PFS为1.6-1.8个月。但是，在我们的研究中达克替尼的疗效（ORR为12.5％； PFS为3.3个月）超过了以前针对选择性EGFR靶向疗法的研究报告。此外，我们在该人群中观察到约72.9％的8周DCR，预后较差，这部分归因于达科替尼同时阻断其他HER受体的代偿信号的潜力。达克替尼的pan-HER抑制作用可能诱导疾病稳定而不是肿瘤缩小，导致ORR适中但DCR高。我们的结果值得关注，因为参加本研究的患者有多种不良预后因素（三分之一的患者在接受过两次化学疗法后患有进行性疾病，并且局部和远处均患有疾病）。
在经过大量预处理的R / M-ESCC患者中，达克替尼的治疗耐受性良好，其AEs频率与其他针对EGFR靶向药物的研究相当。在我们的研究中报告的所有毒性大多为1-2级，并且在支持治疗下易于控制。一直存在着争论关于痤疮样皮疹和临床结果之间EGFR靶向治疗的关系。但是，在我们的研究中未发现痤疮样皮疹与临床结局相关。
总之，达克替尼在铂失败的R / M-ESCC中显示出有希望的疗效。ERBB途径相关基因表达谱的筛选可能有助于鉴定最有可能受益于达克替尼的患者。ERBB基因表达谱在预测达克替尼的临床疗效中的价值需要在未来的随机试验中得到验证。微信扫描下方二维码：
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