艾曲波帕eltrombopag也对PGF有效吗

　　移植功能差(PGF)是异基因造血干细胞移植(allogene造血干细胞移植)后一个危及生命的并发症。目前的治疗策略包括使用生长因子、CD34+选择性干细胞增强、间充质干细胞输血和二次同种异体造血干细胞移植，但这些治疗并不是对所有患者都有效。口服促血小板生成素受体激动剂艾曲波帕，在严重的再生障碍性贫血中显示了有希望的结果，可能是PGF患者的另一种选择。因此，我们治疗了12例患者，他们对艾曲波帕同种异体造血干细胞移植后继发PGF的标准治疗反应不佳。　　

　　从移植到诊断PGF的中位时间为116(35-1000)天，从诊断PGF到接受艾曲波帕治疗的中位时间为59(30-180)天。艾曲波帕开始剂量为25mg/d，连续3天，然后增加到50或75mg/d。中位治疗时间为8(2-23)周。10例患者(83.3%)对治疗有反应:8例获得完全缓解(CR)，其余2例获得部分缓解。10名应答者治疗前后血小板中位数分别为18(5-27)×109/Lvs74(30-117)×109/L。中性粒细胞计数为0.51(0.28~0.69)×109/Lvs1.84(0.78~4.90)×109/L。血红蛋白88(63-123)vs101(78-134)g/L。　　

　　在8例获得CR的患者中，从艾曲波帕开始到获得CR的时间为29(10-49)天；所有8名CR受试者(10-18个月)的反应一直持续到最后一次随访。12个月的总生存率为83.3%。没有治疗相关的死亡率，也没有证据表明白内障、血栓形成或任何其他3/4级毒性反应。　　

　　移植功能差(PGF)是一种危及生命的并发症，5-27%的患者发生在异基因造血干细胞移植(allogene造血干细胞移植)。管理策略，包括使用生长因子，CD34+选择的干细胞促进，间充质干细胞(MSC)输血，第二异体造血干细胞移植，并不是对所有患者有效。　　

　　艾曲波帕是一种c-mpl受体激动剂，是治疗移植后免疫性血小板减少性紫癜(免疫性血小板减少性紫癜，ITP)和血小板减少的有效药物。在最近一项针对92例严重再生障碍性贫血(SAA)患者的I/II期研究中，艾曲波帕加标准免疫抑制可导致94%的血液反应率。考虑到PGF与SAA的相似性，我们推测艾曲波帕也对PGF有效。　　

　　这项回顾性分析包括2016年2月至2017年10月期间连续12例同种异体造血干细胞移植后继发PGF患者接受艾曲波帕治疗。二级PGF(sPGF)被定义为:血球减少至少在两个血统(血小板<20×109/L，中性粒细胞<0.5×109/L，血红蛋白<70g/L)，和/或与输血需求超出+28天，使用全捐赠嵌合现象，无复发或严重的移植物抗宿主病，和持久的至少连续14天(5、10)。　　

　　表1总结了受试者的临床特征。所有12例患者对既往治疗的反应均较差，包括生长因子(n=12)、间充质干细胞(n=2)和地西他滨(n=2)。除一名病人外，其他所有病人都需要输血。从移植到sPGF诊断的中位时间为116(35-1000)天，从sPGF诊断到艾曲波帕治疗的中位时间为59(30-180)天。艾曲波帕开始剂量为25mg/d，连续3天，然后增加到50或75mg/d。艾曲波帕治疗的中位持续时间为8(2-23)周。总剂量为2487.5(700-10500)mg。　　

　　总有效率(ORR)为83.3%(10/12)。8例患者获得完全缓解(CR)，即血小板≥50×109/L，中性粒细胞≥1.0×109/L，血红蛋白≥90g/L，无输血或粒细胞集落刺激因子连续≥7天[5]；从艾曲波帕开始到达到CR的时间是29(10-49)天。2例患者获得部分缓解，即至少两种血型(血小板≥20×109/L，中性粒细胞≥0.5×109/L，血红蛋白≥70g/L)的造血移植，但不满足CR标准。　　

　　术后随访18.5(3-37)个月。10例应答患者治疗前后中位血小板计数为18(5-27)×109/Lvs74(30-117)×109/L(P=0.00008)。中位中性粒细胞计数为0.51(0.28~0.69)×109/Lvs1.84(0.78~4.90)×109/L(P=0.0015)。中位血红蛋白为88(63-123)vs101(78-134)g/L(P=0.0001)。所有8名获得CR的受试者的反应持续到最后一次随访(10-18个月)。　　

　　12例患者对艾曲波帕均有良好的耐受性。没有治疗相关的死亡率，也没有证据表明白内障、血栓形成或任何其他3/4级毒性反应。在最后一次随访中，9名受试者无pgf；其中9人的血细胞计数正常。移植术后12个月的总生存率为83.3%(95%CI:62-100%)。　　

　　随着移植替代供体的日益广泛应用，特别是单倍同体造血干细胞移植和脐血移植，PGF已成为导致较高非复发死亡率的主要障碍。艾曲波帕作为一种血小板生成刺激因子，通过与血小板生成素受体(c-mpl)结合促进巨核细胞增殖，并能促进三种谱系的造血。事实上，临床试验已经证实了艾曲波帕对ITP、移植后血小板减少和SAA的疗效不明显。　　

　　考虑到本研究中所有患者之前的sPGF治疗均失败，ORR(83.3%)和CR(66.7%)令人鼓舞。另一个重要的发现是，艾曲波帕(eltrombopag)停药后的反应持续时间相对较长。目前的研究是第一个使用艾曲波帕治疗同种异体造血干细胞移植后继发PGF的病例系列。由于该研究的回顾性性质和小样本量，结果必须被认为是初步的，并应在未来通过随机对照试验进行验证。　　

　　总之，我们证明了艾曲波帕可以在常规治疗失败的同种异体造血干细胞移植后的sPGF患者中产生快速和持续的反应。考虑到越来越多的选择性供体造血干细胞移植的使用以及PGF导致的高非复发死亡率，这一发现尤其有趣。详情请扫码咨询：