这项“ 3 + 3”I期研究评估了口服多激酶抑制剂乐伐替尼在实体瘤患者中的安全性，生物活性和临床活性。乐伐替尼（乐卫玛）是一种口服的，多酪氨酸激酶抑制剂针对RET，VEGFR1-3，FGFR1-3，KIT活性，和PDGFRα。乐伐替尼抑制VEGF驱动的人脐静脉内皮细胞增殖和管形成并且在各种鼠肿瘤模型，包括人肺（H146）和乳腺癌（MDA-MB-231）的小鼠异种移植物模型。
根据乐伐替尼的群体药代动力学/药效学分析，改变胃液pH值的药物对乐伐替尼的吸收没有显着影响。早期的研究表明，乐伐替尼的暴露量不受食物摄入量的影响或CYP3A4抑制剂和诱导剂。乐伐替尼被迅速吸收。它也被广泛代谢，主要通过粪便排泄，并在尿液中以较小的程度排泄。这项研究的主要目的是确定乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD），剂量限制毒性（DLT）和药代动力学（PK）。
乐伐替尼的递增剂量在28天的周期中口服给药。对所有患者的安全性和反应进行了评估。在扩大的黑色素瘤队列中测试了血管生成和凋亡因子作为可能的生物标志物。77例患者在3个队列中接受治疗：18例患者间歇性地中毒剂量为0.1-3.2 mg（连续7天，连续7天）；33投标剂量为3.2–12 mg；26和10 mg的双剂量给药（扩大的黑色素瘤队列）。最大耐受剂量确定为口服10 mg。与药物相关的突出毒性包括高血压（43％），疲劳（42％），蛋白尿（39％）和恶心（25％）；剂量限制性毒性包括高血压，疲劳和蛋白尿。12名患者（15.6％）达到部分缓解（PR，n = 9）或未经证实的PR（uPR，n = 3），其中19名（24.7％）达到稳定疾病（SD）≥23周。
总PR / uPR / SD≥23周为40.3％（n = 31）。由疾病引起的反应（PR / uPR）为：黑色素瘤，5/29例（包括1例NRAS患者）突变）;甲状腺，3/6;胰腺1/2肺1/1；肾1/1;子宫内膜1/4;和卵巢，1/5。AUC0-24和Cmax剂量成比例增加。在多变量Cox比例风险模型分析中，扩大的黑色素瘤队列中基线收缩压升高和血管生成素1比值降低（2小时：基线）与更长的无进展生存期（PFS）相关（P= 0.041和P= 0.03，分别）。乐伐替尼的毒性，药代动力学和抗肿瘤活性令人鼓舞。黑色素瘤患者的血管生成素-1比例降低与PFS延长有关。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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