达克替尼Dacomitinib是第二代泛erbb抑制剂

　　成人的胶质母细胞瘤，以及主要影响儿童的髓母细胞瘤和松果体母细胞瘤都是侵袭性脑瘤。胶质母细胞瘤患者的存活率仍然很低。虽然髓母细胞瘤的治愈率超过70%，但这一数字在过去几十年里一直停滞不前，幸存者仍要与严重的长期副作用作斗争，使人衰弱。松果体母细胞瘤的预后取决于年龄，3岁以下的儿童几乎没有治愈的机会。治疗这些癌症迫切需要更有效的分子靶向策略。表皮生长因子受体(EGFR)信号的过度激活是几种不同类型人类癌症的特征，包括胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤。　　

　　这为一系列EGFR途径阻断剂的开发提供了动力，包括第二代不可逆抑制剂，如达克替尼。我们已经开发了一个全面的药物评估管道，包括体外相互作用分析和原位异种移植小鼠模型，以解决药物治疗脑肿瘤的疗效，从而排除潜在的无效治疗，并优先考虑真正有益的新治疗方法，以进行临床试验。我们使用该系统来检测达克替尼作为单一药物或与常规化疗药物联合使用对人类成人和儿童脑肿瘤细胞系生长的影响。　　

　　达克替尼在所有三种试验肿瘤类型的体外抑制了EGFR或EGFRvIII活性，作为单一的药物诱导小鼠发生胶质母细胞瘤的生存时间适度增加，这准确地预测了人类临床试验数据。对于儿童髓母细胞瘤，达克替尼作为单一药物阻断了原位异种移植中的EGFR/HER信号通路，并延长了中位生存期，然而，当与标准的一线髓母细胞瘤化疗联合使用时，达克替尼具有拮抗作用。这一发现提醒人们不要在儿童脑肿瘤临床试验中使用达克替尼。　　

　　达克替尼(PF299804，辉瑞)是第二代泛erbb抑制剂，它以低纳米级亲和不可逆和选择性地与EGFR、ERBB2和ERBB4的ATP结合囊结合。这些第二代抑制剂在临床上被认为优于其可逆的前代抑制剂，因为它们可以同时阻断多个受体的活性，且持续时间更长，同时在突变受体存在的情况下至少保持部分活性，从而使第一代抑制剂无效。　　

　　达克替尼的动物研究已经证实了令人鼓舞的生物利用度(>50%)和半衰期(>12小时)。最近的临床前数据表明，达克替尼在体外和颅内异种移植物中有效地阻止了EGFR扩增和/或EGFR突变的胶质母细胞瘤细胞的生长。此外，达克替尼在治疗非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤方面表现出了良好的前景。达克替尼对成神经管细胞瘤或松果母细胞瘤细胞生长的影响尚未被评估。　　

　　作为我们努力的一部分确定更有效的药物治疗脑部肿瘤,我们开发了一个全面的药物评价管道,新药的疗效治疗脑瘤可以确定,使排除可能无效的治疗和优先级的真正有益的新疗法的临床试验。利用该系统，我们研究了达克替尼(Dacomitinib)作为单一药物，或与目前临床使用的常规化疗药物联合使用，在体外和体内对人类成人和儿童脑肿瘤细胞生长的影响。详情请扫码咨询：