INC280卡马替尼服用后厄洛替尼活性恢复最大

　　我们表明使用口服生物可用的MET抑制剂卡马替尼（INC280）抑制MET信号传导可以在我们获得性耐药模型中恢复对厄洛替尼的敏感性。重要的是，我们利用HGF刺激来模拟MET介导的对厄洛替尼的获得性耐药。这些结果与先前关于HGF-MET轴在介导NSCLC中厄洛替尼耐药性中作用的报道一致。

　　HCC827，PC-9和H1666细胞系对单药厄洛替尼具有最大的生长抑制反应，并且在HGF介导的抗药性之后，当用卡马替尼处理时，厄洛替尼活性恢复最大。应该强调的是，卡马替尼作为单一试剂对细胞生长，信号转导或凋亡几乎没有可观察到的作用。卡马替尼显示功效的唯一情况是恢复厄洛替尼在被HGF耐药的细胞中的活性。因此，仅存在MET蛋白（在所有测试的细胞系中都存在），至少在培养中似乎不是MET依赖的可靠指标。

　　这里描述的工作具有重要的临床意义。EGFR TKI（例如埃洛替尼）在治疗EGFR突变型NSCLC方面的成功代表了治疗肿瘤学的真正突破之一。然而，抵抗的出现是普遍的。随着美国食品药品监督管理局批准成功靶向T790M“关守”突变的第三代EGFR TKI 奥希替尼，未来的耐药机制可能会越来越多地利用旁路途径，例如人表皮生长因子受体2（HER-2）或MET激活逃避EGFR抑制。这强调了需要鉴定可与EGFR TKI结合使用的选择性和强效药物的需求。我们的结果表明，在适当的临床背景下，用卡马替尼进行MET指导的治疗可以克服HGF-MET信号激活介导的厄洛替尼耐药性。

　　部分基于这些临床前研究的结果，已在UC戴维斯综合癌症中心启动了卡马替尼与厄洛替尼联用的1B期临床试验。该试验将评估这种联合用药对包括NSCLC在内的MET活化肿瘤患者的耐受性，安全性和初步疗效。这项研究的结果将用于设计正式的2期临床试验，以评估该双重药物在MET阳性NSCLC中的疗效。现在卡马替尼的作用也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。