达克替尼Dacomitinib的肿瘤内药代动力学评估

　　尽管在GB中靶向EGFR有其基本原理，但达克替尼，一种泛her酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR扩增的复发GB患者中单药活性有限。复发GB对EGFR抑制的反应也令人失望，以前无论是厄洛替尼或吉非替尼作为第一代口服EGFR抑制剂。欧洲癌症研究和治疗组织的随机II期临床试验，包括110例患者(54例接受厄洛替尼治疗，56例接受化疗)，结果显示，厄洛替尼组的PFS6为12%，对照组为24%，两组的OS相似。afatinib(一种新的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够不可逆地阻断EGFR并抑制HER2和HER4)在复发性gb中也呈阴性。　　

　　EGFR抑制剂临床试验的主要问题之一是，这些药物已经测试，没有任何患者选择根据EGFR状态。事实上，迄今为止，只有一项由GEINO开发的临床试验在根据患者的EGFR状态选择患者后评估了EGFR抑制剂。在本研究中，厄洛替尼在复发GB中通过免疫组化检测EGFRvIII和PTEN的表达。该研究显示无显著活性，PFS6为20%，只有一个部分缓解。　　

　　我们的临床试验结果表明，达克替尼对复发性GB的活性有限，即使该药物被用于有EGFR扩增的特定人群。的确，无论是EGFRvIII突变还是没有突变的病例，达克替尼都没有达到PFS6的预设阈值。用达克替尼观察到的抗肿瘤活性与之前在非分子选择复发性GB中使用可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂观察到的活性相当。厄洛替尼单独或联合化疗达到6%-25%的部分缓解率，对PFS或os的中度影响。吉非替尼在复发性GB中显示的缓解率为0-13%，中位PFS为2个月，而PFS6为9%-13%。　　

　　尽管整体结果令人失望，但4例患者从该治疗中获得了显著益处:4例患者在6个月无进展，3例在12个月无进展，1例在治疗40个月后仍无进展。　　

　　在毒性方面，达克替尼表现出与以前报告一致的特征，但这种药物显然比厄洛替尼或吉非替尼更有毒性。达克替尼最常见的AEs报道包括皮疹和腹泻。　　

　　为了解释我们的结果，需要注意的是，没有纳入达克替尼的肿瘤内药代动力学评估，也不可能确定是否肿瘤内分娩不足是治疗效果不佳的原因。　　

　　这项研究有一些局限性。首先，我们在原发肿瘤中检测了EGFR扩增，这已被用作主要的实验室评估，我们没有证据表明这种改变在复发性GBs中具有稳定性。然而，对55对原发性和复发性GBs的队列分析显示，超过80%的病例EGFR扩增保持稳定。在任何情况下，单是扩增的存在并没有发现对其他抗egfr药物用于肺癌或结直肠癌有帮助。相反，该领域最近的成功是基于点突变的存在与通路的本构性激活。然而，这些点突变在GBs中并不常见。　　

　　我们研究的其他重要限制是样本量小和非随机设计，这排除了得出明确的结论。与此相关的是，在本可以提供更有趣结果的患者队列中，两期设计的样本量非常小:EGFRvIII突变患者。　　

　　最近的技术革新使得癌症基因分析可以在每个病例的单细胞水平上进行。例如，Parker等人33对来自5gbs的430个细胞进行了分析，发现根据癌症基因组图谱分类方案，单个细胞可以被划分为不同类型的GB。其他研究证实了在GB中观察到EGFR和其他受体酪氨酸激酶的异质扩增。GB的肿瘤异质性可能是GB中靶向治疗缺乏疗效的原因，因为治疗只在一组肿瘤细胞中有效。

　　另一个可行的解释可能是其他改变的存在，可能激活受体下游的EGFR通路。事实上，临床前数据表明，PTEN的缺乏使得肿瘤对达克替尼不那么敏感，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂与EGFR抑制协同作用。我们的一个病人有显著的临床效益遭受肿瘤再生后被切除。我们在复发中没有发现EGFR扩增或其他EGFR改变。该病例表明，EGFR改变的缺失，或无EGFR修饰的克隆选择细胞，可能是GB对EGFR抑制剂的继发性耐药机制。然而，由于达克米替尼给药初期缺乏组织样本，我们不能断定EGFR扩增的丢失是由实验治疗引起的。　　

　　使用达克替尼的长期生存与MGMT启动子甲基化状态或IDH1/2突变的存在无关，表明使用EGFR抑制剂的获益与已知的良好预后因素无关。　　

　　血脑屏障外显率在小分子抗胶质瘤治疗中仍然是一个挑战。由于脑转移患者已被排除在NSCLC和其他肿瘤的临床试验之外，关于达克替尼在脑实质中达到足够浓度的能力的现有信息很少。然而，小鼠的临床前研究表明，达克替尼可以穿过BBB，因为口服达克替尼25毫克/公斤后跟一个总体brain-to-plasma比率(基于AUC72值)为1.21，和老鼠收到一个4.98毫克/公斤以上剂量的[14c]达克替尼取得了中枢神经系统和CSFradioequivalents248小时的时间进程。此外，GB的体内模型显示，达克替尼不仅抑制植入免疫缺陷小鼠侧部的患者来源的异种移植物的肿瘤生长，而且也抑制颅内患者来源的异种移植物的肿瘤生长。在EGFR磷酸化及其下游靶点强烈下调侧得到的结果在同一研究的颅内模型中得到证实。　

　　总之，无论有无vIII突变，在复发性GB和EGFR扩增病例中应用达克替尼均显示出最低的活性。本试验中4例应答患者的详细分子特征有助于缩小达克替尼（Dacomitinib）疗效的可能预测指标。进一步的研究应该受益于对EGFR/PI3K/PTEN状态更深入的分子分析。详情请扫码咨询：