达克替尼Dacomitinib对EGFR扩增的复发性GB有有限的单药活性

　　背景：　　

　　我们开展了一项多中心、2期、开放标签、II期临床试验，以评估达克替尼对复发性胶质母细胞瘤(GB)和表皮生长因子受体基因(EGFR)扩增伴或不伴变体III(EGFRvIII)缺失的成年患者的疗效和安全性。　　

　　方法：　　

　　首次复发的患者被纳入2个队列。队列A包括EGFR基因扩增而无EGFRvIII突变的患者。队列B包括EGFR基因扩增和EGFRvIII突变的患者。达克替尼给药(45mg/天)，直到疾病进展/不可接受的不良事件(AEs)。主要终点是无进展生存期(PFS;6个月时的RANO标准(PFS6)。　　

　　结果：　　

　　A组30例，B组19例。中位年龄59岁(39-81岁)，男性65.3%，东部肿瘤合作组0/1/2表现状态分别为10.2%/65.3%/24.5%。PFS6为10.6%(队列A:13.3%;队列B:5.9%)，中位无进展生存期为2.7个月(队列a:2.7个月;B组:2.6个月)。4名患者在6个月时无进展，3名患者在12个月时无进展。中位总生存期为7.4个月(队列A:7.8个月;B组:6.7个月)。最佳总体缓解包括1个完全缓解和2个部分缓解(4.1%)。12例患者病情稳定(24.5%:A组8例，B组4例)。腹泻和皮疹是最常见的ae;20例(40.8%)患者出现3-4级药物相关AEs。　　

　　结论：　　

　　达克替尼对EGFR扩增的复发性GB有有限的单药活性。本试验中有反应的4例患者的详细分子特征对于选择受益于达克替尼的患者是有帮助的。　　

　　达克替尼是第二代口服、不可逆、高选择性的泛人表皮生长因子受体(HER)小分子酪氨酸激酶抑制剂。有趣的是，达克替尼在厄洛替尼和吉非替尼耐药的EGFR突变NSCLC中是有效的，这表明在EGFR扩增的GBs患者中，达克替尼可能比其他EGFR抑制剂更有效。此外，达克替尼不太可能干扰酶诱导的抗癫痫药物治疗。达克替尼作为她家族其他成员的抑制剂(达克替尼不仅抑制EGFR，还抑制HER2和HER4)，可以通过激活HER2或HER4来避免GB细胞对EGFR抑制剂的耐药性。事实上，在gb中，HER2通常过表达。　　

　　临床前数据表明，达克替尼对egfr扩增的GB细胞的细胞活力、自我更新和增殖有影响。此外，系统给药达克替尼严重损害了egfr扩增异种移植瘤模型体内肿瘤生长速率。与以往其他分子的研究不同，作者的工作表明，达克替尼能够在体内使EGFR的下游效应物去磷酸化。虽然在没有磷酸酶和紧张素同系物(PTEN)活性的情况下，这种作用会减弱，但egfr突变亚型(如EGFRvIII)的存在并没有降低这种作用。　　

　　考虑到这些临床前数据，为了提高第一代可逆EGFR抑制剂的疗效，西班牙神经肿瘤学研究小组(GEINO)对复发性EGFR扩增型GB患者进行了达克替尼的II期研究。该药物在两个独立的EGFR扩增队列中进行试验:无EGFRvIII突变的患者(队列A)和EGFRvIII突变的患者(队列B)。　　

　　这项多中心、2期、开放标签、II期临床试验的目的是评估达克替尼（Dacomitinib）对EGFR基因扩增、EGFRvIII突变或不突变的复发性GB成人患者的疗效和安全性。对EGFRvIII突变或不突变的患者进行独立分析，因为如之前GB临床前模型中描述的那样，当EGFRvIII突变出现时，可预期达克替尼会产生不同的生物学反应。详情请扫码咨询：