AR信号激活在帕博西尼palbociclib耐药中的作用

　　cyclinD-Cyclin-dependentkinase4/6(CDK4/6)-Rb轴的异常调节与乳腺癌进展有关，选择性CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中显示了有效的活性，特别是在雌激素受体(ER)驱动的肿瘤中。然而，这些小分子抑制剂在初次使用后，耐药性已成为不可避免的临床问题。本研究中，我们通过建立CDK4/6抑制剂耐帕博西尼乳腺癌细胞系(MCF-7pR)来研究其可能的耐药机制。　　

　　在长时间暴露于帕博西尼后，我们检测到ER信号的丢失和雄激素受体(AR)的增加。此外，我们发现与亲本细胞(MCF-7)相比，在MCF-7pR的细胞核中有更多的AR定位。我们也报道了AR可以促进细胞周期的进展。阻断AR信号可降低G1-S细胞周期蛋白的水平，消除Rb磷酸化，抑制S期转录程序的激活。此外，在体外和体内双重抑制AR和CDK4/6均可逆转帕博西尼的耐药性。　　

　　总之，我们的研究提供了AR激活促进CDK4/6抑制剂耐药的细胞周期进展和细胞增殖的证据，并确定了AR抑制是治疗癌症中CDK4/6抑制剂耐药的一种公认的新治疗策略。　　

　　乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，是全球女性癌症死亡的第二大原因，2018年约有266120例新病例和40,920例死亡1。对于激素受体(HR)阳性乳腺癌患者(约占所有病例的60%-70%)，激素单药治疗包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)、芳香化酶抑制剂(AI)，甚至它们的双重组合有助于降低乳腺癌死亡率。　　

　　不幸的是，转移性乳腺癌患者接受内分泌治疗后，疾病不可避免地发生进展。在ER相关转录信号驱动的hr阳性肿瘤中，CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6依赖的细胞周期来抑制细胞增殖。帕博西尼是一种口服高选择性CDK4/6抑制剂，可有效诱导细胞周期阻滞和细胞有丝分裂。帕博西尼已获美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准，用于治疗hr阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

　　尽管有良好的临床反应，但转移性乳腺癌患者的耐药发展很常见，其耐药机制尚不清楚。根据已知的依赖CDK4/6的细胞周期信号功能，视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白(RB)的丢失、Cyclind1和CDK6的扩增以及CyclinE-CDK2的激活是导致耐药发生的潜在机制。此外，也有报道称，耐药的机制独立于PI3K/AKT/mTOR通路的改变或激活。因此，明确帕博西尼耐药的机制可能会提高疗效，预防治疗耐药。　　

　　在本研究中，我们建立了长期暴露于CDK4/6抑制剂帕博西尼的特异性hr阳性细胞系。最终，癌细胞获得了对帕博西尼的耐药性，失去了ER信号的表达。此外，获得性对帕博西尼的耐药性与AR的激活相关，AR在超过70%的乳腺癌中表达12，并以配体依赖或非配体依赖的方式参与肿瘤发生和癌症的发展。此外，enzalutamide，作为一种新型的选择性AR抑制剂15，可以使乳腺癌对帕博西尼敏感，并逆转帕博西尼的耐药性。　　

　　总之，这篇文章阐明了AR信号激活在帕博西尼(palbociclib)耐药中的作用，并提名AR抑制剂enzalutamide作为一种新的治疗CDK4/6抑制剂耐药的晚期癌症的策略，以最大化其临床疗效。详情请扫码咨询：