艾曲波帕eltrombopag已经成功地提高了ITP患者的血小板计数

　　艾曲波帕是一类首个口服生物效、小分子、非肽促血小板生成素受体(tor)激动剂，目前正在开发用于各种病因的血小板减少症的治疗。体外研究表明，艾曲波帕的活性依赖于tor的表达，tor激活信号转导因子和转录激活因子(STAT)以及丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路。这项临床前研究的目的是确定艾曲波帕是否选择性地与tor相互作用，以促进血小板巨核细胞分化。　　

　　通过增殖和分化原代人CD34+骨髓细胞为CD41+巨核细胞，证实了功能性血小板生成活性。对几种物种血小板的测量表明，艾曲波帕特异性地仅激活人类和黑猩猩的STAT通路。艾曲波帕在黑猩猩体内的活性表现为，当口服给药(每天10毫克/公斤，连续5天)时，血小板数量增加达100%。综上所述，艾曲波帕与Tpo选择性相互作用而不与Tpo竞争，导致人骨髓祖细胞向巨核细胞增殖和分化增加，血小板生成增加。这些结果表明，艾曲波帕和Tpo可能能够联合作用增加血小板生成。　　

　　艾曲波帕是一类口服生物有效的非肽tor激动剂中的第一种。在这些临床前研究中，我们已经证明，艾曲波帕激活tor的动力学与rhTpo相似。在体外试验中，艾曲波帕对STAT和MAPK信号通路的激活和tpo依赖细胞系的增殖具有高效力。此外，艾曲波帕诱导了骨髓前体细胞的分化，骨髓前体细胞是血小板减少症患者的最终靶细胞，其EC50值在30-300nM范围内。　　

　　艾曲波帕的这些活性依赖于tor的表达。表达其他生长因子受体的细胞，即使是通过JAK/STAT信号通路作用的细胞，也没有被艾曲波帕激活，这表明艾曲波帕激活JAK/STAT是由于tor的特异性激活。此外，艾曲波帕和Tpo并不结合在tor上的相同位点，这阻止了竞争结合，并允许艾曲波帕和Tpo具有相加的细胞信号作用。在血小板[24]中检测到艾曲波帕和rhTpo信号通路的某些方面的差异(即AKT的激活)。　　

　　因为艾曲波帕对人类和黑猩猩有特异性，所以临床前的体内药物活性评估仅限于黑猩猩。每天给黑猩猩口服10mg/kg的艾曲波帕，在给黑猩猩服用5天后会增加血小板计数，这与rhTpo的动力学类似。这些体内数据，结合EC50体外分化结果，为在一期临床研究[25]中检查健康受试者的靶效应暴露提供了理论依据。口服艾曲波帕使其稳定的最小浓度>为225ng/ml,AUC为30μgh/ml，作为人类研究的最低有效药代动力学活性的目标。　　

　　研究表明，将重组Tpo应用于啮齿动物、灵长类动物和人类可以显著提高循环血小板水平。然而，开发rhTpo的尝试一直不成功，部分原因是一些接受巨核细胞生长发育因子的患者产生了内源性Tpo的中和抗体。非肽，小分子tor激动剂，如艾曲波帕不太可能诱导免疫原性，也可以方便地口服。　　

　　靶向tor激动剂的开发对改善血小板计数低相关疾病患者的治疗有意义。例如，ITP治疗侧重于通过使用免疫抑制或免疫调节疗法，如皮质激素和可注射的混合免疫球蛋白制剂，甚至脾切除术来减少自身免疫诱导的血小板破坏。已有数据支持血小板生成不足在ITP中所起的作用，而艾曲波帕已经成功地提高了ITP患者的血小板计数。血小板生成素受体激动剂也可能被证明在血小板减少可能发生的其他情况下有临床益处，如骨髓增生异常综合征[29]和HCV。除了评估艾曲波帕（eltrombopag）的临床益处外，艾曲波帕和其他tor激动剂在信号转导、增殖、分化和受体内化等方面的作用提示了未来临床前研究的许多领域。详情请扫码咨询：