达克替尼（Dacomitinib）是一种有效，不可逆的口服小分子HER1 / EGFR，HER2和HER4酪氨酸激酶抑制剂，在吉非替尼敏感和吉非替尼耐药（包括EGFR T790M），临床前NSCLC模型中均具有抗肿瘤活性。在西方和日本患者的1期研究中，达克替尼表现出令人鼓舞的抗NSCLC活性，在亚洲KRAS野生型难治性疾病患者中进行的2期NSCLC研究的初步数据进一步支持了该研究；未选择的患者以前接受过化疗8;和患者的EGFR-mutant病（一线治疗）。这项2期临床试验评估了在1或2种化学疗法和厄洛替尼治疗后进展的KRAS野生型NSCLC患者中达克替尼的疗效，安全性以及对健康相关生活质量（HRQoL）的影响。
这是一项多中心，开放标签的2期试验。为了解决不同组织学肿瘤之间预期反应率的差异，纳入了2个队列，包括患有腺癌的患者和没有腺癌的患者（非腺癌）。在21天的周期内，患者每天空腹一次（摄入达克替尼之前或之后2小时）接受45 mg的达克替尼。在不中断研究的情况下中断<2周的剂量用于毒性试验；允许2个剂量衰减水平分别为30 mg和20 mg。因疾病进展，耐受不良（3或4级毒性或不能耐受的2级毒性，在中断2周后无法解决1级或基线），健康相关症状的总体恶化，方案不依从或患者退出治疗而中止治疗。
共有66例患者入选，其中50例患有腺癌，16例患有非腺癌。由于很少有接受过厄洛替尼治疗的非腺癌患者，非腺癌组的注册在达到计划的25个目标之前已关闭。大多数患者已接受2或3种既往治疗方案（每组26例[39％]）。除厄洛替尼外，先前针对EGFR的疗法还包括吉非替尼（n = 4），西妥昔单抗（n = 3）和那拉替尼（n = 1）。目前或以前的吸烟者占总人口的55％。直接确认野生型KRASNSCLC（n = 54），或从已知的EGFR突变中推测出野生型KRASNSCLC（n = 12；已知26位患者的EGFR突变状态）。根据足够的组织进行分析，从EGFR和HER2收集突变和基因扩增数据。厄洛替尼治疗后鉴定出6例具有EGFR T790M耐药性突变的患者。54名在厄洛替尼治疗前进行过活检的患者中T790M状态未知。总体而言，有74％的患者在停用厄洛替尼后3个月内开始使用达科替尼。在基线时有EGFR突变肿瘤的26例患者中，从停用埃洛替尼到开始达克替尼的间隔时间为15至544天，其中69％的患者在停用厄洛替尼后3个月内开始达科替尼。
在总体人群中，可评估反应的患者的ORR为5.2％（持续时间12、24和66周的3个部分反应[PR]）。腺癌患者的ORR为4.8％（2 PRs; 1面P = .372）。对于非腺癌患者，ORR为6.3％（1 PR）。EGFR突变阳性肿瘤的25例可评估反应的患者（双向）ORR为8％（2 PRs），17例（68％）的BOR≥6周（SD）。6例已知EGFR T790M;其中3例SD≥6周（分别为9、12和12周），3例患有进行性疾病（PD）。
大多数与达克替尼治疗有关的AE的严重程度为1级或2级，并且可以通过标准的支持服务进行管理。常见事件包括腹泻（85％），痤疮性皮肤炎（68％），皮肤干燥（38％），疲劳（38％），剥脱性皮疹（24％），口腔炎（24％），食欲下降（23％）和瘙痒（23％）。一名患者经历了与治疗有关的呼吸困难和肺栓塞的4级AE，研究者认为这可能与研究药物有关；18例患者（27％）经历了与治疗相关的AE，严重程度最高为3级。大多数患者（n = 44，67％）不需要降低剂量，评估中断每日用药的比例为33％和AE的管理。
在需要降低剂量的22位患者中，有17位患者降低了1剂量，而5位患者降低了2剂量。导致剂量改变的AE主要是皮肤病或胃肠道疾病。6例患者因与治疗有关的AE而永久停用达克替尼，包括4级呼吸困难（第8天）和4级肺栓塞（第9天）（均在一名患者中）；3级疲劳（第14天）;3级剥脱性皮疹（第134天）;2级过敏性皮炎（第3天）；2级疲劳（第85天）;和1级疲劳（第43天）。微信扫描下方二维码了解更多：
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