帕博西尼Palbociclib在一些CDKN2A缺失的癌症中具有活性

　　单药帕博西尼在分子选择的铂治疗UC患者中没有显示出有意义的活性。帕博西尼已被证明在一些CDKN2A缺失的癌症中具有活性，尽管令人印象深刻的单药疗效仅限于病例报告，而且通常主要是细胞抑制作用。临床前数据支持Rb通路改变的癌症的潜在益处，但脂肪肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌和结肠癌的临床试验表明，在少数肿瘤反应很少的患者中，疾病是稳定的。我们的研究同样表明，少数患者病情稳定，没有任何肿瘤反应。　　

　　尽管在我们的研究中单药抑制CDK4/6的效果有限，但联合治疗可以考虑进一步的研究。Heilmann等人证明，尽管在大约80%的偶发性胰腺导管腺癌中存在CDKN2A基因缺失突变，但这些肿瘤对CDK4/6抑制天生具有耐药性，但这种耐药性可以通过添加mTOR抑制来克服。此外，单一药物PI3K抑制剂在癌症中只有适度的活性，但实验室研究表明，联合CDK4/6-PI3K抑制可协同降低细胞活力。有趣的是，在我们的研究中，患者的PI3K/mTOR通路出现了惊人数量的改变，这可能暗示了一种耐药机制。然而，肿瘤对帕博西尼的耐药性可能是通过多种机制发生的，PALOMA-3试验的乳腺癌经验证明，基于PIK3CA突变状态，对帕博西尼的敏感性没有差异。此外，CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的疗效是与激素治疗联合出现的，这可能突出了在UC中研究联合治疗的必要性。　　

　　在我们的研究中，Palbociclib具有可预测和可管理的AEs，具有可容忍的安全性。血液学毒性是常见的，但只有1例患者需要减少剂量。中性粒细胞减少症经常发生，但如乳腺癌所见，不会导致任何发热性中性粒细胞减少症发作。在我们的研究中，贫血比以前在乳腺癌中看到的更常见一些，这可能是根据参加本研究的患者群体与参加典型的乳腺癌临床试验的患者相比所预期的。　　

　　在我们的试验中缺乏临床疗效可能表明我们的纳入标准没有选择最有可能从帕博西尼获益的患者。PALOMA-1审判的激素受体阳性乳腺癌治疗女性帕博西尼+曲唑或曲唑，证明改进在PFS帕博西尼少明显的分子选择队列2与未经选择的群组患者相比，尽管CDK4/6抑制剂的存在改变预测响应队列中。在该试验中，分子选择与目前的研究略有不同，包括cyclinD1(CCND1)的扩增，CDKN2A的丢失，或两者都有。　　

　　作者假设Rb蛋白的相对含量可以解释他们的结果，因此我们在我们的试验中纳入了免疫组化Rb阳性作为必要的资格。然而，乳腺癌的结果也可能只是简单地反映了CDK4/6活性在乳腺癌细胞增殖中的相对重要性，而不依赖于Rb通路基因组的改变。UC肿瘤可能天生对帕博西尼诱导的细胞抑制细胞周期阻滞不敏感，这要么是因为对CDK4/6活性依赖性较低，要么是因为其他通路成员的耐药机制在乳腺癌中不太明显。　　

　　在我们的研究中，帕博西尼的经验确实突出了在筛选时通过整合的生物标志物分子筛选患者进行临床试验的困难。虽然我们证明了在这种情况下用免疫组化生物标志物筛选患者的可行性，但免疫组化是蛋白质表达的标记，而不是潜在分子改变的直接测量。UC中RB的免疫组化分子验证在研究入组之前就进行了，p16的免疫组化广泛应用于临床，在其他癌症中与CDKN2A丢失可靠相关。　　

　　我们准确地选择了没有Rb丢失的患者(12名被纳入的患者中0名Rb丢失是由NGS确定的)。然而，在我们的研究中没有出现CDKN2A缺失的患者，超过了我们免疫组化筛查的预期患者数量。先前对其他肿瘤的研究表明，通过免疫组化对潜在的CKDN2A缺失的p16表达具有很高的敏感性，但也有相当一部分没有CDKN2A缺失的病例具有p16免疫阴性，这表明我们完整的生物标志物没有选择CDKN2A缺失。　　

　　最近的数据证实，CDKN2A丢失的频率低于原始TCGA分析报告的频率，目前估计约为20-30%。我们的研究结果表明，免疫组化导致的p16蛋白表达缺乏并非由于CDKN2A本身的改变，而是由于其他Rb通路成员的改变或CDKN2A的甲基化导致蛋白表达降低，这在其他癌症中已经发现。另外，NGS缺乏CDKN2A丢失可能是由于NGS难以记录单个样本中拷贝数变化所致。　　

　　这也可以解释为什么根据免疫组化标准，有出乎意料的大量患者符合该研究的条件。先前的研究发现，CDKN1A突变和CDKN2A缺失在膀胱癌中是相互排斥的，这一发现在我们的小数据集中得到了重申。31在我们的患者中，我们没有发现帕博西尼敏感性(CDKN2A失活，CCND1扩增，CDKN2B失活)或对帕博西尼抗性(Rb丢失，CDKN1A失活，CCNE1扩增，或E2F扩增)的改变与帕博西尼的疗效之间的相关性。　　

　　一个考虑因素是我们的试验人群是否比标准二线UC人群有更强的侵袭性疾病。先前的研究表明，与其他UCs相比，带有CDKN2A改变的UC肿瘤与更糟糕的癌症特异性生存相关。然而，我们在1.9个月的研究中PFS的中位数与该患者群体的其他研究一致，反映了铂基化疗后转移性UC固有的积极性质和治疗的困难。我们的试验包括了稍高百分比的上消化道UC，这可以选择更有侵袭性的疾病，尽管没有包括转移到肝脏的患者。　　

　　目前的研究有几个局限性。首先，整合的生物标记物被设计来丰富对治疗更有可能反应的患者，但不允许基于Rb通路改变的存在或缺失的差异反应分析。因此，我们无法得出结论，我们的纳入标准是否排除了可能从治疗中获益的患者。临床上用于CDK4/6抑制剂治疗的唯一生物标志物是乳腺癌中的激素受体阳性。由于在我们的研究中缺乏临床活性，UC的分子亚型(即基础型和腔型)是否也可以作为UC的预测生物标志物仍是未知的。另一个限制是，对现有的归档肿瘤组织进行了测序，这些组织未被证实为化疗前标本，不需要对转移性病变进行活检以进行基因组分析，这可能会影响可检测到的改变。　　

　　总之，帕博西尼(palbociclib)在分子选择性铂难治性转移性UC患者中没有显示出显著的活性。帕博西尼(Palbociclib)在UC中的进一步发展可能包括与PI3K通路抑制剂联合治疗。此外，如果帕博西尼在UC进一步发展，我们不推荐纳入患者基于ihc的分子选择。详情请扫码咨询：