帕博西尼Palbociclib是一种口服选择性cdk4/6抑制剂

　　背景:　　

　　大多数尿路上皮癌(UC)都有视网膜母细胞瘤(Rb)通路基因的改变，可导致Rb肿瘤抑制功能的丧失。帕博西尼是一种口服选择性cdk4 /6抑制剂，可恢复Rb功能，促进细胞周期阻滞。　

　　方法:　　

　　在这个II期试验中，通过肿瘤免疫组化治疗p16缺失和Rb完整的转移性铂难治性UC患者接受帕博西尼125mg /o，每天21天，28天为一个周期。主要终点是采用Simon两阶段设计的4个月无进展生存期(PFS4)。进行了包括Rb通路改变在内的下一代测序。　　

　　结果:　　

　　12名患者入选，2名患者(17%)在活动度不足的情况下完成了PFS4，进展到2期。没有反应。中位PFS为1.9个月(95%可信区间1.8-3.7个月)，中位总生存期为6.3个月(95%可信区间2.2-12.6个月)。58%的患者血液学毒性≥3级。未发现CDKN2A改变，Rb通路改变与临床结果无相关性。　　

　　结论:　　

　　帕博西尼在铂难治性转移性UC患者中没有显示出有意义的活性。帕博西尼的进一步发展只能通过改进整体生物标志物的选择或与其他疗法的合理联合来考虑。　　

　　帕博西尼是一种口服的、高选择性的cdk4和6抑制剂。抑制CDK4和CDK6可恢复Rb的抑瘤作用，促进细胞周期阻滞。完整的Rb对于癌症治疗中CDK4/6抑制的机制至关重要，而完整的Rb导致CDKN2A丢失，机械地预测了对CDK4/6抑制剂的敏感性。膀胱癌细胞系的临床前数据显示，RB1的失活导致耐药性，CDKN2A的失活导致对帕博西尼的敏感性。　　

　　一些CDK4/6抑制剂最近已经被fda批准用于转移性、激素受体阳性乳腺癌，与激素治疗联合使用，观察到这些药物患者的PFS显著延长。在UC之前的研究中，已经发现er阳性乳腺癌和luminal乳腺癌与UC的luminal亚型有惊人的相似之处，包括发现雌激素受体信号和富集luminal乳腺癌特异性基因信号和通路。考虑到这些基因表达的相似性，以及UC的整体分子结构和临床前数据，CDK4/6抑制是转移性UC有希望的治疗策略。　　

　　我们假设帕博西尼在常规一线化疗后进展的UC伴Rb通路改变的患者中具有临床活性。因此，我们在分子选择性铂难治性UC患者中开展了帕博西尼(Palbociclib)的II期临床试验。详情请扫码咨询：