帕博西尼palbociclib耐药的潜在机制

　　CDK4/6抑制剂已在晚期er阳性乳腺癌中显示出临床益处；然而，这些药物不太可能提供持久的治疗，耐药性的发展是预期的。在此，我们阐明了CDK4/6抑制剂耐药的分子机制，探索CDK4/6抑制剂与其他靶向药物的联合治疗，为er阳性乳腺癌的最佳治疗提供思路。　　

　　为了确定帕博西尼耐药的潜在机制，我们将hr阳性敏感细胞系暴露于CDK4/6抑制剂帕博西尼。MCF-7细胞长期暴露于该药物可导致ER信号的丢失和AR信号的激活。我们推测，这种变化的一个潜在效应可能是下游的E2F家族，该家族更持久地从Rb中解放出来，并作为ER表达的抑制因子。这里的数据表明，细胞周期的进展与内质网信号的发生无关，对帕博西尼的耐药性也可能导致对内质网拮抗剂的获得性不敏感。　　

　　此外，有报道称Rb与AR以雄激素无关的方式相互作用，并作为AR的共激活剂。此外，CCNE1也可作为AR共激活剂，参与AR激活。因此，在耐药细胞中，异常的细胞周期进程可能会导致HR表达的异常变化。与推测一致，在CDK4/6抑制剂抗性中观察到AR通路的诱导，这是由AR表达升高和更多的核定位决定的。　　

　　AR是核受体的一员，在er阳性和er阴性BCs的显著亚群(60-90%)中均有表达。AR表达已被证明与更好的预后相关，特别是在腔内乳腺癌中。相反，AR表达缺失导致原位癌向浸润性基底型高级别导管性乳腺癌转变。既往研究表明，dht激活的AR通过靶向细胞周期的G1/S过渡抑制MCF-7细胞增殖。与阻遏物在细胞周期调控中的作用相反，抵抗细胞中AR的激活可能参与促进细胞周期的持续进入。　　

　　AR可以结合并激活cyclinD1，这与最近研究的数据一致，CDK4/6通过结合cyclinD1发挥激酶功能并部分磷酸化RB。因此，一种推测是，升高的AR信号通路通过cyclinD1绕过帕博西尼，从而诱导cyclinD1/CDK2复合物对帕博西尼产生早期适应。前期研究表明，活化的CDK2-CCNE1复合物可诱导帕博西尼抗性。事实上，在我们的抗药细胞模型中，AR可以提高CDK2和CCNE1的表达。总之，这些数据表明AR参与了抗帕博西尼细胞的细胞周期进程。　　

　　Enzalutamide是第二代AR拮抗剂，已用于治疗转移性去势耐药或化疗耐药前列腺癌。Enzalutamide已经进入BC患者的临床试验。明显的是，抑制AR可以使我们的抵抗细胞对帕博西尼重新敏感。Enzalutamide，作为一种AR拮抗剂，在给予帕博西尼时对耐药细胞产生协同生长抑制作用。　　

　　考虑到enzalutamide和帕博西尼在体内外对帕博西尼耐药细胞的协同生长抑制作用，可以考虑在帕博西尼耐药的情况下，enzalutamide的临床应用。此外，机制研究发现，AR激活提高了我们抗药细胞模型中CCNE1的表达。这一发现为CCNE1提供了有用的预测相关性，它提供了识别CCNE1过表达的CDK4/6抑制剂耐药肿瘤的能力，并更有助于CDK4/6抑制剂和AR抑制剂enzalutamide的结合。　　

　　然而，本研究也有一定的局限性。只使用了一株耐帕博西尼细胞系，可能存在其他蛋白或突变体参与耐帕博西尼。此外，RB1获得性突变在帕博西尼耐药的乳腺癌中也很常见，这可能导致对帕博西尼的耐药是以一种不依赖于帕博西尼的机制发生的。在我们的帕博西尼耐药细胞中，AR以Rb依赖的方式介导了帕博西尼的耐药，而在缺乏Rb的情况下，帕博西尼和enzalutamide联合治疗的效果似乎是不确定的。因此，有必要评估联合治疗对具有基因组和功能性RB丢失的帕博西尼耐药细胞的效果。　　

　　总之，我们首次发现活化的AR在乳腺癌帕博西尼耐药中起重要作用，并阐明了AR抑制剂enzalutamide与帕博西尼(palbociclib)的协同作用，这可能是治疗帕博西尼耐药乳腺癌的一个有前景的策略。详情请扫码咨询：