乐伐替尼/乐卫玛和帕姆单抗联合使用相关的讨论

　　在这一Ib / II期研究中，乐伐替尼（乐卫玛）加帕姆单抗表现出可接受的安全性，并在患有某些实体瘤的患者中具有抗肿瘤活性。确定的MTD和II期推荐剂量为乐伐替尼每天一次20 mg，加上帕姆单抗每3周200 mg。乐伐替尼加帕姆单抗的安全性与先前乐伐替尼和帕姆单抗单药治疗试验中观察到的安全性一致，没有意外的AE。一般来说，毒性是管理与支持治疗药物，治疗中断，中止，和/或乐伐替尼减量。接受乐伐替尼或帕姆单抗单药治疗的患者通常会出现甲状腺功能减退。但是，由于重叠的毒性，甲状腺功能减退症的发生率与乐伐替尼加帕姆单抗组合（42％）比在谁收到乐伐替尼患者治疗的患者更高（16％至35％）或先前临床试验中的帕姆单抗（6％至10％）单药治疗。

　　总体而言，在这项研究中，TRAEs分别导致87（64％）和96（70％）患者的剂量减少和中断。减少剂量的中位数时间约为2个月。在先前的临床试验中，乐伐替尼单一疗法对分化型甲状腺癌和RCC患者的减量率分别为68％和62％。开始在高剂量乐伐替尼和使用剂量减少，以改善毒性已遍布与乐伐替尼多次试验成功的策略，并可能有助于乐伐替尼的功效。该策略可在减量前数月对VEGF进行强烈抑制。尽管在当前的研究中，由于TRAE导致大量患者需要降低乐伐替尼的剂量，但其中一些患者在降低剂量后的几个月中仍具有持久的反应。

　　在我们的研究中，有16％的患者观察到由于TRAE导致的治疗中断。同样，Schlumberger等报告说，有14％的分化型甲状腺癌患者由于与乐伐替尼相关的毒性而终止治疗。在RCC中乐伐替尼和依维莫司的II期研究中，出现治疗性不良事件导致接受单药乐伐替尼的患者中有25％停止治疗。

　　在整个队列中，ORR的范围从25％到70％，在RCC（70％），子宫内膜癌（52％）和黑素瘤（48％）患者中观察到最有利的反应。当将乐伐替尼或帕姆单抗作为这些肿瘤类型患者的单药治疗的临床试验结果来看时，这些令人鼓舞的反应率特别有趣。在先前报道的一项研究中，乐伐替尼单药治疗在RCC的二线治疗中的ORR为27％。Keynote 427试验评估了帕姆单抗作为晚期透明细胞RCC患者的一线治疗，其ORR为34％。此外，与最近批准的酪氨酸激酶/免疫检查点抑制剂组合的反应率相比，本研究中的RCC患者的反应率很有希望。在两项未经治疗的晚期透明细胞RCC的单独的III期研究中，帕姆单抗加阿西替尼的ORR为59％，而avelumab加阿西替尼的ORR为55％（在PD-L1阳性肿瘤患者中）。我们的结果表明，对VEGF和免疫检查点信号通路的联合抑制可能导致实体瘤，特别是晚期RCC的抗肿瘤活性增强，RCC对酪氨酸激酶抑制剂治疗以及一系列其他肿瘤敏感被认为对VEGF抑制剂不敏感的类型。值得注意的是，乐伐替尼抑制FGF受体1-4和VEGF受体的能力可能有助于乐伐替尼加帕姆单抗在各种晚期癌症中的疗效。

　　使用鼠类肿瘤模型的临床前研究表明，乐伐替尼预处理可降低免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞，并增加产生γ-干扰素和γ-颗粒酶的CD8 + T细胞的产生，与单独使用抗PD-1治疗相比，其抗肿瘤活性明显增强。抗PD-1抗体的加入进一步上调了IFN信号通路，促进了血管生成和免疫激活的肿瘤微环境。最近的临床试验评价VEGF和PD-1的组合/ PD-L1抑制剂已显示出令人鼓舞的第一线治疗的患有转移性肾癌的抗肿瘤活性。总之，抗VEGF和抗PD-1 / PD-L1联合疗法的临床前研究结果和近期临床试验为这种联合疗法提供了有力的依据。

　　在晚期子宫内膜癌患者中观察到的疗效特别令人鼓舞。在该临床试验中，48％的子宫内膜癌患者先前曾在转移性环境中接受过全身治疗。该队列显示ORR为52％，中位PFS为9.7个月。有趣的是，在该患者人群中，乐伐替尼和帕姆单抗均未显示出特别强劲的临床活性，作为单一疗法，报告的ORR分别为22％和13％。虽然帕姆单抗通常适合治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤，只有25％-35的患者子宫内膜癌％是MSI-H。在RCC和子宫内膜癌队列中，我们的数据表明这种治疗组合至少是加和的。

　　Keynote 006试验显示，帕姆单抗单药治疗晚期黑色素瘤患者的ORR为36％。乐伐替尼单药治疗晚期黑色素瘤患者的ORR仅为9.7％。因此，在我们的乐伐替尼加帕姆单抗的组合中，ORR为48％代表了令人鼓舞的改善。此外，与派姆单抗相比，SCCHN队列发生的ORR显着改善之一。虽然帕姆单抗的治疗晚期头颈部鳞状细胞主题演讲012临床试验表明16％的ORR至18％，这项研究导致了45％的ORR。

　　值得注意的是，在该试验中，PD-L1的状态与ORR无关。但是，每个队列的样本量都相对较小，并且PD-L1状态不适用于多个患者。正在进行的乐伐替尼加帕姆单抗组合的III期临床试验正在评估PD-L1和其他生物标记物。

　　这项研究的局限性是早期临床试验的典型特征，其中包括接受治疗的患者人数少，未随机分配的异类患者人群以及缺乏比较者治疗组。此外，可以在任何时间点（包括从档案组织中）确定PD-L1的状态，并且尚未对患有RCC，SCCHN，子宫内膜癌，尿路上皮癌或黑色素瘤的患者进行PD-L1表达测定的验证。

　　总之，在选择的实体瘤患者中，乐伐替尼加帕姆单抗可产生可控的毒性，并有望实现抗肿瘤活性。根据这项研究中联合疗法的临床活性，针对胃癌，胃食管癌和分化型甲状腺癌目前正在进行中。此外，这项研究的结果为RCC，子宫内膜癌的4项大型III期临床试验奠定了基础。，黑素瘤和NSCLC，它们目前正在进行中。将来，我们还计划在接受免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的RCC患者中研究乐伐替尼加帕姆单抗。如果需要乐伐替尼的购买，更多详情可咨询下方微信。