达克替尼Dacomitinib有改善OS的趋势

　　该试验是第一个直接比较不可逆的pan-HERTKI和可逆的EGFR选择性TKI的试验，证明达克替尼治疗(主要终点)比厄洛替尼治疗后PFS改善(HR=0.66，双侧P=.012)。可能是这个结果从整体研究人口的数量是由观察到的不平衡存在已知EGFR-sensitizing突变的肿瘤患者(分别为20%vdacomitinib和埃罗替尼为12%)，差异数量的喀斯特野生型/表皮生长因子受体状态的肿瘤患者(61%vs68%)，和不平衡的基线ECOGPS(20%v3%)。　　

　　然而，分层对数秩检验解决了跨阶层人力资源均衡的原假设的可能性。分层log-rank检验的显著结果与总体人群显著的未调整HR(HR=0.66，双侧P=.009)强烈支持在PFS中达克替尼优于厄洛替尼。此外，围绕总体HR的亚组结果分布一致，表明未调整HR的可靠性，并支持达克替尼与厄洛替尼观察到的疗效差异。　　

　　此外，对KRAS野生型/EGFR野生型肿瘤患者PFS的亚群分析显示，达克替尼对PFS有额外的益处。这些分析表明，总体人群中EGFR突变患者的不平衡并不是观察到的效益的唯一驱动因素。此外，这些结果提高了KRAS野生型/EGFR任何状态的非小细胞肺癌患者受益于达克替尼的可能性。然而，对亚组分析的解释应该谨慎对待，因为亚组可能与非小细胞肺癌中PFS和OS的其他关键预后因素或尚未确定的预测her指导治疗疗效的因素不平衡。　　

　　KRAS是EGFR信号转导的下游效应物，具有组成性激活KRAS的肿瘤可能对EGFR抑制具有抗性。先前的研究已经指出KRAS突变是对EGFRTKIs反应的负性预测因子，尽管KRAS突变在预测抗EGFR治疗的临床益处方面的意义(通过PFS和OS来衡量)尚不清楚。这种清晰度的缺乏可能反映了已发表研究的回顾性性质和可用的小样本量。　　

　　在目前的试验中，达克替尼治疗KRAS野生型/EGFRany状态肿瘤患者的PFS比厄洛替尼有2倍的改善。分层log-rank检验的结果是HR为0.55(双侧P=.006)，这与结论一致，即治疗组间EGFR突变肿瘤患者数量的不平衡并非达克替尼观察到的获益的唯一原因。给患者受益的程度在这里报道喀斯特野生型/表皮生长因子受体状态或野生型KRAS/表皮生长因子受体野生型肿瘤，和不确定性喀斯特预测NSCLC的反应，显然是一个需要前瞻性研究喀斯特作用的肿瘤反应pan-HER抑制。　　

　　与厄洛替尼相比，达克替尼有改善OS的趋势，但未达到统计学意义。对于大多数临床和分子亚群，PFS和OS获益方向相似，尽管一些亚群的数据还不成熟，有7名患者仍在使用达克替尼治疗。缺乏统计学意义的试验可能是由于缺乏足够的力量来解决操作系统，或由于失衡病人的数量poststudytherapy-known是一个重要的混杂变量OS.19subanalysisOS显示病人后续治疗改善了生存相对于那些没有(分层log-rank分析:HR=0.67，95%CI，0.38-1.16，两面P=.145dacomitinib；厄洛替尼的HR=0.35，95%CI，0.22-0.57，双侧P<.001))。　　

　　与EGFRTKIs的预期毒性一致，皮肤效应和腹泻是显著的AEs。此类事件在达克替尼患者中比厄洛替尼患者更常见，但大多数为轻度或中度，且可控制，两组患者中有相对较少的患者因AEs而停止用药。除了常规的疗效结果，如PFS和OS，生活质量(从患者的角度来看)是高质量癌症治疗的重要组成部分，这一点已经被广泛接受。尽管达克替尼比厄洛替尼更常见腹泻、粘膜炎和皮肤毒性，但这些AEs是可耐受的——停用率、减量率和两组间的平均PRO评分支持这一点——而且随着时间的推移改善了。　　

　　可能的改进在PFS和其他端点与达克替尼相对于埃罗替尼在这项研究中反映的作用机制达克替尼决定在临床前研究中，可能包括更完整的抑制她的信号受体homo和heterodimerization通过针对所有三个激酶活性受体和永久封锁共价受体信号的修改。此外，由于药理学特征导致的药物长期暴露可能起作用，以及其他未知因素。达克替尼和泛-herEGFRTKI，阿法替尼，目前正在不同NSCLC背景下进行III期研究。在LUXLung-1II/III期研究中，针对曾接受过化疗和先前接受过EGFRTKI治疗的患者，阿法替尼与EGFR导向药物的安全性一致，并显示了明显的PFS获益，尽管生存期并不优越。本文记录的达克替尼(Dacomitinib)的结果表明，不可逆的pan-HER抑制可能为晚期NSCLC患者提供一种新的治疗选择，可能是一种替代EGFR可逆抑制的有效方法。　　

　　一项III期研究正在进行中，以证实本研究对晚期NSCLC患者的二线/三线治疗的发现。本研究包括主要终点(所有患者的PFS和野生型KRAS/EGFRany状态患者的PFS)，以便在非选择人群中评估达克替尼，并前瞻性地评估KRAS分子状态与临床结果之间的关系。详情请扫码咨询：