卡马替尼capmatinib已经被证明对MET激酶具有高度选择性

　　卡马替尼是一种高特异性、强效和选择性的MET抑制剂。这是一项开放标签、多中心、剂量递增的I期研究，研究对象为日本晚期实体瘤患者(非根据MET状态选择)。主要目的是确定最大耐受剂量(MTD)和/或最高研究剂量是否安全。次要目标包括安全性、药代动力学和初步的抗肿瘤活性。剂量增加是由依赖于第1周期的剂量限制毒性(DLT)的贝叶斯逻辑回归模型指导的。　　

　　在44名被确诊为晚期实体瘤的日本成年患者中，29名接受了卡马替尼胶囊(剂量从每天一次100mg[q.d。至600mg，每日2次[b.i.d])，15例服用片剂(b.i.d200mg，b.i.d400mg)。2例患者发生了DLT:2级自杀意念(600mgbi.d.胶囊)和3级抑郁(400mgbi.d.片)。没有达到MTD。研究中确定的最高安全剂量为片剂400mgb.i.d，而胶囊还没有确定。　　

　　最常见的疑似与药物相关的不良事件是血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和腹泻。使用胶囊，按照每日重复给药至第15天，达到最大血浆药物浓度(Tmax)的中位时间为1.0-4.0小时；给药后吸收更快，中位Tmax在第1天和第15天均为1.0h。8名患者在病情稳定的情况下有最好的总体反应。这些数据支持了卡马替尼的进一步临床开发。　　

　　原癌基因MET是异二聚体受体酪氨酸激酶的一个独特亚家族的成员，编码肝细胞生长因子(HGF)的高亲和力受体，HGF是该受体唯一已知的配体。MET信号的异常调节可激活下游通路，包括RAS/MAPK、PI3K/AkT和Rac/Rho通路，促进细胞增殖、存活和转移。MET通路的异常激活可能是MET基因高水平扩增、蛋白过表达或基因突变的结果，并与肿瘤患者的化疗和放疗耐药和临床疗效差有关。　　

　　MET基因扩增通常发生在新诊断的nsclc患者中约3%-5%，并与EGFR-TKI获得性耐药有关，在EGFR-抑制剂耐药的患者中报道，无论EGFR-T790M突变是否存在，MET基因扩增均发生在5%-22%的病例中。　　

　　MET过表达和/或HGF水平升高已在多种肿瘤类型中被描述，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌。蛋白进行靶向治疗已经被报道在20%还是37%的肿瘤组织，通常通过转录upregulation，而满足剪切位点的基因突变导致外显子skipping已经被报道在2%4%的非小细胞肺癌腺癌和其他1%还是2%的非小细胞肺癌的子集。此外，MET突变已经在原发性肿瘤以及其他癌症的转移病灶中被发现，包括头颈部、肾癌、肝癌和卵巢癌。　　

　　卡马替尼(INC280)在生物化学(IC50，0.13nM)和包括NSCLC在内的多种肿瘤类型的细胞检测中是一种高度特异性、强效和选择性的MET抑制剂，它也会导致动物在耐受剂量下MET依赖性(扩增/自分泌)肿瘤模型的回归。在大量的生物化学和结合试验中，卡马替尼已经被证明对MET激酶具有高度选择性(在57个人类激酶中有10000倍的选择性)。　　

　　因此，在MET依赖性实体肿瘤患者中开展了一项关于卡马替尼的I期、全局、剂量递增的研究。最初选择600mgb.i.d.的胶囊制剂作为RP2D。随后开发了片剂配方，以提高患者依从性，因为这允许更高的剂量，因此与胶囊相比片剂更少。根据生物利用度研究的结果，对方案进行了相应的修改，增加了片剂配方。因此，在全球研究中，卡马替尼(Tabrecta)在片剂配方中的RP2D为400mg片剂b.i.d。　

　　这个阶段我、多中心、开放标签，应承担的剂量检测升级研究是在日本进行确定MTD和/或研究最高剂量确定是安全的，安全、PK和初步的抗肿瘤活性卡马替尼(capmatinib)在晚期实体肿瘤患者(不选择基于他们遇到了失调状态)曾发展尽管标准治疗或不存在有效的疗法。详情请扫码咨询：