达克替尼Dacomitinib联合IR治疗SCCHN潜在作用的报告

　　这是一个评估达克替尼联合IR治疗SCCHN潜在作用的报告。达克替尼在所有三种SCCHN细胞系中都能高效地阻断EGFR磷酸化，导致增殖减少，克隆原性降低，并在体外显著增加G1细胞周期阻滞。这些发现在体内得到证实，达克替尼降低了EGFR磷酸化和肿瘤细胞增殖，导致肿瘤生长迟缓。此外，达克替尼与红外在体外具有协同作用，在体内具有添加剂作用。　　

　　EGFR通路的失调已经在许多人类恶性肿瘤中得到了充分的证明。在SCCHN中，几乎所有肿瘤都存在EGFR过表达，其程度与化疗和/或放疗耐药有关，导致存活率降低。其他ErbB受体在SCCHN中过表达已被报道(erbb2，3-29%；ErbB3，21%；ErbB4，26%)，也可促进疾病进展。在本研究评估的三种SCCHN细胞系中，EGFR均过表达，但未观察到其他三种ErbB家族成员的基础表达增加。　　

　　抑制表皮生长因子受体(EGFR)已被广泛研究用于治疗鳞状上皮细胞癌，之前的报道得出结论，EGFR是一个有吸引力的治疗靶点，为西妥昔单抗加放疗试验提供了理论基础。然而，西妥昔单抗加放疗的临床反应虽然显著，但仍然是适度的，这促使人们寻找改进的治疗策略，如泛erbb抑制剂。的确，本研究评估了达克替尼对EGFR磷酸化的抑制作用及其下游介质:RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路，显示出显著的剂量依赖性。有趣的是，激活的STAT3在调节细胞生长和凋亡中发挥着关键作用，在低剂量的显著降低Dacomitinib(10海里)，但似乎诱导高剂量。　　

　　EGFR显然是一个已知的上游STAT3的活化剂，通过SRC酪氨酸激酶的磷酸化。然而，通过白介素6(IL-6)激活糖蛋白130(gp130)受体家族，也存在独立于egfr的STAT3信号，这在鳞癌细胞系中描述。在其他临床前模型中，结合EGFR和STAT3抑制剂已经显示出改善的抗肿瘤活性；当然，本研究的数据将支持进一步研究达克替尼联合一种STAT3抑制剂治疗SCCHN。事实上，EGFR与SRC抑制剂的结合已经被认为对SCCHN[12]患者有潜在的益处。　　

　　鉴于放射治疗是头颈部鳞状细胞癌的主要治疗方式，我们检查了达克替尼联合IR的效果；体外表现出协同作用，体内表现出相加效应。单独电离辐射可诱导EGFR激活，通过增加EGFR及其配体TGF-α的表达，从而导致增殖反应。其他EGFR抑制剂已经与IR联合使用，所有这些都持续支持这一组合策略抗肿瘤疗效。通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)产生放射增敏的多种机制已被描述，包括细胞周期扰动，抑制DNA损伤修复，以及抗血管生成。　　

　　我们目前的研究表明，达克替尼治疗后，预期的G1细胞周期阻滞的剂量依赖性增加，这与ther等人的研究结果一致。S期细胞的比例也相应下降，S期是一个更抗辐射的期。体内Ki-67免疫表达显著降低证实了这一点。在三种细胞系中的两种(FaDu和UT-SCC-42a)中，达克替尼与IR联合使用后，亚g1细胞分数增加，提示细胞凋亡增强，尽管这在异种移植模型中未得到证实。这些结果与之前评估EGFR抑制剂与IR在其他头颈鳞状细胞癌模型中的作用的报告一致，支持达克替尼在包括IR的联合治疗方案中的适用性。　　

　　针对EGFR的持久挑战之一是当前EGFR抑制剂的内在或获得性耐药，这与多种机制有关。例如，增加的ErbB2和ErbB3激活可由西妥昔单抗治疗引起，这可能与获得性耐药有关。这些研究确定了与旁路信号通路相关的耐药机制，其中，尽管EGFR被抑制，ErbB通路仍被激活。因此，Dacomitinib不仅能有效抑制EGFR激酶活性，还能有效抑制ErbB2和ErbB4的激酶活性，这在理论上应该可以消除抗性的旁路机制。这已经证明，一旦将ErbB2和/或ErbB3抑制剂添加到西妥昔单抗中，西妥昔单抗耐药的鳞状细胞癌细胞株对EGFR抑制再敏化。　　

　　在其他人类恶性肿瘤中，EGFR激活突变与EGFR抑制反应相关。虽然一些突变可以使EGFR靶向敏感，如G719C和L858R突变，其他如T790M突变，实际上与耐药相关。然而，这些突变在鳞状细胞瘤中很少见，在本研究中使用的三种鳞状细胞瘤细胞系中均未发现。也许对SCCHN更有临床意义的突变可能是EGFR突变(vIII)，其中EGFR的胞外配体结合域包含外显子的帧内缺失，使EGFR组成性激活。在大约40%的头颈鳞状细胞癌患者中观察到EGFRvIII突变，这与化疗耐药和对西妥昔单抗反应的生长抑制降低有关。本研究中使用的三种SCCHN细胞株EFGRvIII突变均为阴性(数据未显示)；虽然进一步的研究评估达克替尼在这种带有EGFRvIII突变的头颈鳞状细胞癌模型中的疗效肯定是有必要的。　　

　　越来越多的数据将HPV相关的头颈部鳞状细胞瘤描述为这种疾病的一个明显亚型。临床上，hpv阳性的头颈部鳞状上皮细胞瘤主要表现在口咽，hpv阳性患者对治疗表现出更好的应答率，并改善了整体和无病生存。　　

　　在本研究中，我们的细胞系来自下咽(FaDu)和喉部(UT-SCC-8和UT-SCC-42a)的鳞状细胞癌，均为hpv阴性。对于hpv阳性的头颈鳞状细胞瘤模型，达克替尼治疗(伴或不伴IR)的效果有待进一步研究。然而，最近的证据表明，HPV致癌基因可能对头颈部鳞状细胞癌的EGFR通路没有影响，并且对于抗EGFR治疗的反应可能与头颈部鳞状细胞癌患者的HPV状态无关。　　

　　综上所述，本研究证明了达克替尼(Dacomitinib)是一种有效的体外和体内治疗SCCHN的抗增殖药物。达克替尼抑制EGFR磷酸化导致AKT、ERK和mTOR下游信号通路减少，导致细胞活力和克隆原性生存下降，并增加体外G1细胞周期阻滞。达克替尼与红外联用具有协同杀伤作用。在体内证实了达克替尼单独的抗增殖作用，以及联合IR时的附加抗肿瘤作用，对正常组织没有明显的附加毒性。因此，这些数据强烈支持在早期研究中进一步评价达克替尼联合放疗治疗SCCHN患者。详情请扫码咨询：