达克替尼(dacomitinib)的安全性和耐受性

　　达克替尼（dacomitinib）是一种口服，不可逆的人表皮生长因子受体-1，-2和-4酪氨酸激酶的小分子抑制剂。这项第一阶段的开放标签剂量递增研究主要通过剂量限制毒性（DLT）评估了dacomitinib的安全性和耐受性，并确定了日本临床推荐的II期剂量（RP2D）晚期实体瘤患者。达克替尼以三种剂量水平口服（每天一次15、30或45 mg [QD]）。患者最初接受单剂治疗，在随访9天后，在21天的周期中连续进行QD。终点包括药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

　　根据传统的“ 3 + 3”设计，将13位患者分配为三种剂量水平（15 mg队列：n = 3； 30 mg队列：n = 3； 45 mg队列：n= 7）。所有接受治疗的患者均未经历DLT。毒性是可控的，并且与其他研究中观察到的类型相似。在所评估的范围内，PK浓度参数随剂量增加而增加，没有随时间累积的迹象。在13例可评估患者中，1例NSCLC（腺癌）有部分缓解，9例病情稳定。

　　结论：达克替尼 45 mg QD被定义为RP2D，在日本晚期实体瘤患者中显示出初步活性。

　　达克替尼是酪氨酸激酶（HER1，HER2和HER4）的口服给药时，高度选择性的不可逆的小分子的HER抑制剂家族。在表达和或过表达HER家族成员的临床前人类肿瘤异种移植模型中，达克替尼显示出抗肿瘤作用。已显示对具有EGFR激活突变的肿瘤具有抗肿瘤作用，这种突变在30％至50％的亚洲肺癌患者中发现，还对具有T790M的肿瘤具有抗肿瘤作用，T790M是在大约50％的肺腺癌患者的肿瘤中发现的突变，对吉非替尼或厄洛替尼产生耐药性的人。

　　在第一阶段的剂量递增研究中，在患有晚期实体瘤的西方患者中研究了达克替尼（0.5-60 mg）的安全性。限剂量毒性（DLT）包括口腔炎（n = 2；每天30 mg一次，每天一次[QD]和60 mg QD，每一次1次），皮疹（n = 2； 45 mg QD，每天一次），手掌-足底红斑感觉异常综合征，脱水，同一患者的腹泻和腹泻（n = 60 mg QD时为1）。最大耐受剂量（MTD）定义为DLT患者比例未超过协议规定的33％的最高剂量水平。因此，将达克替尼5 mg QD确定为MTD，并将其选择为临床推荐的II期剂量（RP2D）。随后的II期研究已经在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）45毫克QD的起始剂量和在头部和颈部鳞状细胞癌进行。

　　由于疾病进展，在多剂量给药的第1周期中，由于治疗依从性较差（已接受计划剂量的28.6％），因此将45 mg队列中的一名患者排除在DLT分析组之外。在其他12名患者中评估了DLT。在DLT评估期间，未观察到任何剂量的DLT。

　　不良事件的严重程度通常为1/2级，可以通过标准的支持治疗来控制。没有4级不良事件的报道。在15 mg的队列中，一名患者发生了5级AE。这被认为与达克替尼无关。最后一剂研究药物服用后25天，该患者因疾病进展而死于呼吸衰竭。在所有剂量水平上，常见的全因不良事件是皮疹（n = 13），腹泻（n = 12），甲沟炎（n = 9），皮肤干燥（n = 8），口腔炎（n = 8）和疲劳（n = 6）。

　　总体而言，有8种与治疗相关的3级AE：15 mg队列中的1种：短暂性脑缺血发作；在45毫克剂量组中有七个：皮疹（n = 2），与设备有关的感染，食欲下降，丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加和血液胆红素增加（每个n = 1）。在13例患者中，≥8例（≥61.5％）观察到的AE是皮疹（n = 13），腹泻（n = 12），甲沟炎（n = 9），皮肤干燥（n = 8）和口腔炎（n = 8） 。在达克替尼单剂量给药阶段，≥1名患者中观察到的AE为皮疹和腹泻。微信扫描下方二维码了解更多：