卡马替尼(INC280)为何加速获批

　　卡马替尼（INC280）是FDA批准的首个，全球上市的第二个（此前，默克Tepotinib于与2020年3月26日在日本获批用于治疗MET ex14 跳读突变的NSCLC患者）用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者特异性MET ex14 跳读突变的MET抑制剂。

　　同时，FDA还批准了 FMI 的FoundationOne CDx（F1CDx）作为卡马替尼的伴随诊断，F1CDx是基于NGS的体外诊断产品，也是首个获得FDA批准作为经临床分析证实为实体瘤的泛癌种伴随诊断产品，能够检测多种突变类型，包括 MET ex14 跳读突变。F1CDx的测序广度和深度将有助于识别受益于卡马替尼治疗的MET ex14 跳读突变的NSCLC患者。

　　首先，什么是 MET ex14跳读突变？

　　MET，即间质上皮细胞转化因子，位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种多功能的跨膜酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子HGF的受体，主要在上皮细胞中表达。MET ex14跳读突变，即 MET exon14 skipping mutation，称之为 MET基因14号外显子跳读突变。

　　MET ex14 跳读，到底怎么跳的？

　　当一个外显子连同它两端的内含子一起被剪接而不能出现在成熟mRNA中时，我们说这个外显子被跳过，也就是外显子跳读啦。

　　如果我们把MET基因比喻成一部电视剧，那么电视剧中的每一集就是我们所说的外显子（exon），MET这部电视剧一共有21集（21个外显子），它的每一集都能表达出部分的剧情（蛋白），每一集前后穿插的广告就是我们所说的内含子（intron），MET这部电视剧一共有20个广告（20个内含子）。

　　MET电视剧表达出的完整剧情（最终蛋白），其实是由21集剧情剪接在一起共同表达出来的，为什么需要剪接呢？因为中间的广告（内含子）并不能表现剧情内容，所以需要将这些广告剪切掉，将21集剧情连接在一起，这个过程则称之为剪接（splicing）。

　　剪接会不会出现错误呢？自然是会的，如果我们不小心把电视剧的第14集给剪掉了，那么我们看的电视剧就会从13集直接跳到了15集（第14集连同前后13集广告和14集广告一同被剪接掉），这就是我们所说的 MET ex14 跳读突变了。恰巧，电视剧的14集剧情又很重要（它编码的近膜结构域能够参与MET蛋白的泛素化和降解，MET 14外显子跳读将导致MET蛋白泛素化降解受阻，增加MET蛋白的稳定性，持续性表达，引起细胞内MET蛋白浓度升高，导致配体依赖的下游信号通路激活）9，缺了14集，整部电视剧的剧情就不完整了，剧情不完整的电视剧就是一部“烂剧”（促进肿瘤细胞生长与增殖）。

　　MET基因DNA水平第14外显子剪接区域位点（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳读缺失（ex14 skipping）。临床上，关于 MET ex14 跳读突变的解读依然是有着一定的挑战，除了已经报道的 MET ex14 跳读突变类型以外，依然还有着其他少见的可能影响MET剪接的变异。

　　其次，卡马替尼为何加速获批？

　　根据GEOMETRY mono-1（NCT02414139）Ⅱ期临床试验中总体缓解率和缓解持续时间，FDA加速批准了卡马替尼的上市，该适应症的持续批准可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

　　GEOMETRY mono-1的多中心、非随机、多队列的Ⅱ期临床试验，入组了97名（队列5b的28名初治患者，队列4的69位经治患者）带有MET外显子14跳读突变的晚期或转移性NSCLC患者。所有受试者均接受每日两次口服卡马替尼 400mg，直至疾病进展或不能耐受毒副反应。主要评价指标为总体缓解率（ORR）及反应持续时间（DOR）。

　　研究结果显示，在28例初治患者中，ORR为68%（其中4%为CR，64%为PR），DOR为12.6个月；在69例经治患者中，ORR为41%（41%为PR），DOR为9.7个月。8,10

　　常见的不良反应（≥20%）包括周围水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。此外，还可引起间质性肺疾病、肝毒性、光敏性和胚胎毒性。根据早期细胞试验中明确的光毒性信号，患者可能对日光更为敏感，建议服用卡马替尼时应采取预防措施以遮盖皮肤，使用防晒霜等。微信扫描下方二维码了解更多：