帕博西尼palbociclib和紫杉醇的联合治疗表现出延长的肿瘤反应

　　尽管TNBC对细胞毒性药物敏感，但通常预后较差。对于TNBC患者，这种糟糕的前景可能部分归因于缺乏有效的靶向治疗。帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂，在临床环境中耐受性良好。与激素治疗相结合，已经在许多er阳性乳腺癌患者的临床试验中进行了研究。然而，据我们所知，很少有临床试验评估帕博西尼对TNBC患者的疗效。　　

　　对于治疗TNBC的药物，很少有临床研究探讨帕博西尼联合紫杉醇或比卡鲁胺。例如，帕博西尼和紫杉醇的联合治疗表现出延长的肿瘤反应，但也伴有3/4级的中性粒细胞减少，这常常导致剂量减少或中断。　

　　这些结果促使目前正在进行的一项减少帕博西尼方案的1期研究。同样，一项1/2期试验正在招募研究帕博西尼和bicalutamide联合治疗AR+TNBC。帕博西尼与其他药物的组合，如PI3K抑制剂，也被认为是。在大多数情况下，这种养生法毒性太大。例如，一项3期随机BELLE2研究调查了BKM120(泛亚型PI3K抑制剂)加氟维strant治疗晚期er阳性her2阴性乳腺癌绝经后妇女的疗效。　　

　　BKM120的加入将无进展生存期(PFS)从5.0个月提高到6.9个月；但该研究不支持使用BKM120，因为考虑到的毒性，其获益幅度很小。四项1期和2期临床试验研究了3种药物的组合——激素疗法，帕博西尼，和PI3K抑制剂——在er阳性和her2阴性乳腺癌患者。然而，没有对TNBC患者进行评估。　　

　　除了检查这些CDK4/6和PI3K抑制剂的组合，一些临床前研究评估了CDK4/6抑制剂如何与依维莫司相互作用；已在胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌中探索了这两种组合。依维莫司是一种选择性mTORC1抑制剂，已被批准用于治疗er阳性her2阴性乳腺癌。在这里，我们评估了帕博西尼联合依维莫司对三种TNBC细胞系和一种HER2阳性/ER阴性细胞系的体外效果。　　

　　根据我们的结果，这两种组合在MB231和MB453细胞中产生了微弱的协同效应，但只是在非常高浓度的情况下。依维莫司在MB231和MB453中的IC50值分别大于1μM和76.0nM。而MLN0128处理3d时，其IC50值分别为MB231和MB453的72.7nM和16.1nM。这些结果表明，mTOR抑制剂的效力对联合用药有效发挥作用至关重要。在先前报道的体内研究中，依维莫司对TNBC产生了不同的反应。　　

　　在2期临床试验中，依维莫司未能产生部分或完全反应；在5名er阴性her2阴性的转移性乳腺癌患者中，它也没有引起6个月的稳定疾病。一些报告(包括体外研究)描述了各种CDK4/6和mTOR抑制剂组合如何影响胰腺细胞系和TNBC细胞系；此外，还有一项关于ER阳性乳腺癌联合激素治疗的研究。　　

　　在这里，帕博西尼和双mTORC抑制剂MLN0128在我们检测的几乎所有浓度下都具有协同抑制作用。我们观察到帕博西尼和MLN0128对TNBC的协同作用，我们对此感到鼓舞。总之，CDK4/6抑制剂和MLN0128联合治疗TNBC患者可能具有潜力。　　

　　有报道称，抑制CDK4/6可抑制头颈部鳞癌中AKT和ERK的磷酸化；2)上调恶性胸膜间皮瘤细胞和TNBC细胞系中AKT的磷酸化水平。因此，我们还检测了帕博西尼对TNBC中AKT和ERK磷酸化以及HER2+/ER-细胞系的影响。我们没有观察到这些细胞系的任何变化(数据未显示)。关于CDK4/6抑制剂对mTOR通路的影响也有相互矛盾的报道。　　

　　因此，CDK4/6抑制剂的有效性取决于癌症的分子特征。在我们的研究中，在包括TNBC和HER2+/ER-细胞系在内的ER阴性乳腺癌细胞系中，mTOR通路被帕博西尼阻断。我们也在体内证实了帕博西尼对mTOR的抑制。同样，两药联合有效抑制mTOR通路。　　

　　在不同的体内临床前研究中，帕博西尼的耐受剂量是不同的。公布的剂量范围为25-150mg/kg/天。Vijayaraghavan等人报道25或50mg/kg/天剂量在裸鼠中耐受性良好；然而，75和150mg/kg/天的剂量不能耐受。我们决定以50mg/kg/天的剂量使用帕博西尼，每周6天，耐受性良好。　　

　　据报道，MLN0128在1mg/kg/天的剂量下可以降低默克尔细胞癌中Ki67阳性细胞的数量。在我们的研究中，用MLN0128在0.3mg/kg/d或帕博西尼(palbociclib)在50mg/kg/d时COH_GS6PDX肿瘤中Ki67阳性细胞没有明显减少。然而，联合治疗后，它们明显下降。因此，我们的体外和体内数据表明，帕博西尼和MLN0128联合使用可以协同抑制细胞增殖和肿瘤生长。详情请扫码咨询: