帕博西尼palbociclib是一种特异性CDK4/6抑制剂

　　目的：　　

　　帕博西尼是一种已获批准的cyclin依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂，用于治疗er阳性和her2阴性乳腺癌患者。虽然视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)是CDK4/6的主要底物，是三阴性乳腺癌(TNBC)的潜在靶点，但CDK4/6抑制剂在这种癌症中的作用尚未建立。本临床前研究研究了帕博西尼和雷帕霉素(mTOR)激酶抑制剂双靶点哺乳动物MLN0128对雌激素受体(ER)阴性乳腺癌的体内外联合作用。　

　　方法：　　

　　通过MTT法和集落形成分析研究两种药物对三种TNBC细胞株(MB231、MB468和CAL148)和一种er阴性和her2阳性细胞株(MB453)的联合作用。检测细胞周期以及G1/S转化相关分子和mTOR通路的表达变化。重要的是，一个表达prb的TNBC患者来源的异种移植(PDX)模型被用来评估联合治疗在体内的效果。　　

　　结果：　　

　　帕博西尼和MLN0128联合使用可协同抑制prb表达细胞系的增殖，并诱导G1细胞周期阻滞。Western blot结果显示，上述处理均抑制CDK4/6-pRb和mTOR通路。在表达prb的TNBC PDX中，与对照组或单药治疗相比，联合治疗能显著抑制肿瘤生长。此外，联合治疗可显著减少ki67阳性细胞的数量。　　

　　结论：　　

　　我们发现帕博西尼和MLN0128在pRb+ er阴性细胞系和TNBC PDX模型中都具有协同抗癌活性。我们的结果表明，这种联合疗法值得在临床中进一步研究。　　

　　女性最常见的恶性肿瘤是乳腺癌。它约占所有女性新癌症病例的29%；八分之一的女性会在一生中患上乳腺癌。三阴性乳腺癌(TNBC)的定义是:1)通过免疫组化(IHC)缺乏ER和PR表达，2)通过免疫组化和/或通过荧光原位杂交(FISH)扩增正常的HER2表达水平。TNBC约占所有乳腺癌的13 - 22%。　　

　　与tnbc不同，ER、PR和/或HER2阳性的乳腺癌采用激素疗法或抗HER2靶向治疗。到目前为止，还没有任何靶向治疗被批准用于TNBC。因此，TNBC一般采用化疗治疗。TNBC对化疗往往比其他亚型乳腺癌更敏感，但新辅助化疗后残留病变的TNBC患者预后极差。因此，迫切需要一种新的治疗TNBC的策略。　　

　　帕博西尼是一种特异性CDK4/6抑制剂。2015年，FDA批准了帕博西尼和来曲唑的联合用药，将其作为绝经后er阳性和her2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的一线治疗药物。帕博西尼的疗效与其抑制CDK4/6活性有关。CDK4/6与cyclin D形成复合物并磷酸化肿瘤抑制蛋白pRb。pRb磷酸化使转录因子E2F从pRb-E2F复合物中分离。随后E2F靶基因的表达在G1/S转化过程中起着重要作用。　　

　　通过阻止pRb磷酸化和e2f靶向基因的转录，帕博西尼(palbociclib)治疗导致G1细胞周期阻滞。重要的是，pRb的表达是CDK4/6抑制剂反应的关键。虽然在TNBC中经常观察到pRb表达缺失，但大约60%的病例仍有pRb表达。此外，Rb表达与化疗后不良预后相关。因此，CDK4/6-pRb轴有望成为prb阳性TNBC的重要治疗靶点。　　

　　联合使用CDK4/6抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂已经对PIK3CA突变的TNBC进行了临床前评估。然而，人类TNBC组织中PIK3CA突变率仅为8.3%，这限制了该治疗策略的效用。PI3K/AKT调控通路的下游成分是雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶点。mTOR整合了包括生长因子、营养物质、能量和氧气水平的信号，以调节细胞生长、代谢、自噬、蛋白质翻译和血管生成。mTOR通路也可以调节细胞周期。　　

　　据Montero等报道，mTOR可能是TNBC中最常见的靶点之一。mTOR形成两种不同的蛋白质复合物mTORC1和mTORC2。mTORC1不仅调节生长信号，还介导强有力的负反馈循环。当药物选择性抑制mTORC1时，相应的负反馈环路的丢失可能激活mTORC2。MLN0128是一种第二代双mTOR激酶抑制剂，可同时抑制mTORC1和2。　　

　　MLN0128在带有或不带有PIK3CA突变的TNBC细胞株中均表现出抗增殖作用。因此，我们对MLN0128进行了多项乳腺癌临床试验的研究，包括对依维莫司耐药乳腺癌患者的研究。在这里，我们通过体外和体内实验研究了帕博西尼和MLN0128在TNBC中的联合作用。该研究还包括her2阳性/ er阴性的细胞系MB453。详情请扫码咨询: