他拉唑帕尼(Talazoparib)治疗乳腺癌的可行性

　　这项研究是为了确定在新辅助化疗之前以单药靶向治疗试验招募乳腺癌患者的可行性。具体来说，我们评估了携带有有害BRCA突变（BRCA +）的患者中的他拉唑帕尼（Talazoparib）。生殖细胞BRCA突变且≥1cm HER2阴性原发性肿瘤的患者符合条件。研究参与者接受了治疗前的活检，他拉唑帕尼的2个月，研究后的活检，蒽环类和紫杉烷类化疗±卡铂，然后进行了手术。在治疗的1和2个月内通过超声确定肿瘤大小的体积变化。成功的定义为2年内有20名患者，其中<33％经历了4级毒性反应。

　　13名患者（BRCA1 + n = 10； 10名患者）后早期停止了研究。BRCA2 + n = 3）在8个月内累积，无4级毒性，仅一名患者因3级中性粒细胞减少症而需要降低剂量。中位年龄为40岁（25-55岁），临床分期包括I（n = 2），II（n = 9）和III（n = 2）。大多数肿瘤（ñ = 9）激素受体阴性，其中之一是化生。

　　他拉唑帕尼治疗2个月后所有患者的肿瘤体积均减少。中位数为88％（范围为30-98％）。常见毒性为中性粒细胞减少，贫血，血小板减少，恶心，头晕和疲劳。以单药为靶点的治疗试验在BRCA +患者中是可行的。考虑到快速的累积，深刻的反应和有利的毒性反应，将可行性研究修改为II期研究，以确定4-6个月的单药他拉唑帕尼后的病理完全反应率。

　　在大约8个月（2015年7月30日至2016年3月2日）中，有13名患者入选该试验，证明了其可行性。之后，首先招募了13名患者，并在评估了临床反应和毒性后，由于未达到试验终点的可能性较低，因此该试验被中止。随后对该试验进行了修改，以允许在手术前对他拉唑帕尼（无NAC）进行更长的单药治疗，以评估病理反应。中位年龄为40岁（25-55岁），大多数患者的BRCA1基因突变（n = 10； 77％），三阴性（n = 9； 69％）和/或患有II期疾病（n = 9； 69％）。除一名患有增生性乳腺癌的患者外，所有患者均患有浸润性导管癌。

　　该试验最初旨在评估是否只有不到33％的患者能够耐受他拉唑帕尼而不产生4级毒性。在最初的13位患者完成他拉帕尼2个月的治疗后，未观察到4级毒性。观察到的大多数毒性与血细胞减少症，疲劳，头晕和恶心有关。值得注意的是，尽管有几种3级毒性，但在治疗2个月结束时观察到了另一种，导致剂量降低。另一名患者在药物依从性方面存在困难，尽管该患者仍具有出色的临床反应。由于该患者仅具有I级毒性，因此她的不依从不归因于毒性。

　　在常规化学疗法治疗期间，患者1、2和6中的卡铂需要延迟剂量并降低剂量。患者3由于指甲改变而每周接受紫杉醇治疗的剂量为第12剂，患者7每周应减少紫杉醇治疗的剂量6因周围神经病变。所有患者均能够接受AC化疗的全剂量。

　　临床反应：

　　所有13例患者均有临床反应，肿瘤体积中位数下降88％（范围30-98％）。根据超声检查每个患者的治疗特征和肿瘤体积变化百分比。此外，还报道了他唑帕尼2个月后再进行标准化疗方案后的病理反应。重要的是，所有TNBC患者在手术时均具有残余癌症负荷（RCB）-0或RCB-1。3例患者患有RCB-II疾病，均患有激素受体阳性疾病。手术时无RCB-III疾病患者。患者9仍在研究中，因为这是在方案修订之前对肿瘤体积分配应答，并且患者通过二维测量获得了稳定的疾病。

　　对于具有已知BRCA1或2有害致病变异的患者，在无NAC的情况下，可将Talazoparib服用2个月，而无明显毒性或无法安全使用NAC。所有13例患者对新辅助药他拉唑帕尼的临床反应均符合新辅助药扩展试验的要求。微信扫描下方二维码了解更多：