他拉唑帕尼（Talzenna）抑制PARP催化活性，将PARP1捕获在受损的DNA上，并导致BRCA1 / 2突变的细胞死亡。我们在这一分为两部分的第一阶段首次人类试验中评估了他拉唑帕尼的治疗方法。在一项开放性，多中心，剂量递增研究中确定了每日一次他拉唑帕尼的抗肿瘤活性，MTD，药代动力学和药效学（NCT01286987）。MTD为1.0毫克/天，消除半衰期为50小时。
与治疗相关的不良事件包括疲劳（26/71例； 37％）和贫血（25/71例； 35％）。3-4级不良事件包括贫血（17/71例患者； 24％）和血小板减少症（13/71例患者； 18％）。在≥0.60mg /天的剂量下观察到持续的PARP抑制。每天1.0 mg，分别在14例BRCA突变相关的乳腺癌和卵巢癌患者中，有7例（50％）和12例中有5例（42％）在胰腺癌和小细胞肺癌患者中观察到确认的应答。他拉唑帕尼表现出单药抗肿瘤活性，在推荐剂量1.0 mg / day的患者中耐受性良好。
在2011年1月3日至2014年8月21日期间，共有6个中心招募了113例晚期实体瘤患者：美国的5个中心和英国的1个中心。共有110例患者接受了他拉唑帕尼。三十九名患者参加了第1部分，并以0.025至1.1毫克/天的九种剂量水平接受他拉唑帕尼治疗。在第2部分中，另外71例患者接受了他拉唑帕尼1.0 mg /天的治疗。截至数据库终止之日（2015年3月31日），第1部分中的2例患者和第2部分中的5例患者继续接受治疗。
6例患者中有1例以0.9毫克/天的剂量限制血小板减少症发生，而6例患者中有2例以1.1毫克/天的剂量评估了DLT。以0.9 mg /天治疗的患者经历了3级血小板减少症和3级贫血。在每天1.1 mg治疗的2例患者中，均经历了3级血小板减少症。这些患者中有1位变为4级血小板减少症。研究药物暂时中断后所有DLT均解决；没有发现出血。由于2名患者在1.1毫克/天的剂量水平上经历了DLT，因此研究了1.0毫克/天的过渡剂量。在6名可评估患者中，在该剂量水平上未观察到DLT。因此，该剂量被确定为MTD和第2部分的推荐剂量。
在第2部分中，有71名患者通过每日连续给药以1.0 mg /天的剂量接受他拉唑帕尼治疗。中值相对剂量强度高达97.2％，并且耐受性良好。在该剂量下呈现出与研究药物有关的最常见毒性，包括疲劳（37％），贫血（35％），恶心（32％），血小板减少症（21％），脱发（20％）和中性粒细胞减少症（15％ ）。研究者评估为相关的3级或4级不良事件（AE）报告为32（45％）患者，其中常见的是贫血（23％），血小板减少症（18％）和中性粒细胞减少症（10％）。
在接受1.0毫克/天剂量的77例患者中，有26例（34％）报告至少减少了一种剂量，其中大多数（20例）因AE而引起的减少，如贫血，血小板减少和中性粒细胞减少。尽管由于这些AE需要短暂的剂量休假，但在试验的第1部分或第2部分中，没有患者因其而永久退出治疗。
在研究过程中，有8例与AE相关的死亡，其中无一例被认为与研究治疗有关。在第1部分中入组的乳腺癌患者中有2例死亡发生于1.1 mg /天的他拉唑帕尼的进入剂量（均与疾病进展有关）。第2部分中有六例死亡发生在1.0 mg / day剂量他拉唑帕尼的治疗中（2例胰腺癌患者，均来自疾病进展； 2例尤因肉瘤患者，1例因呼吸困难而另一例因呼吸衰竭； 2例患者）使用SCLC时，其中1个来自继发于肺转移的低氧，另一个来自肺部感染。微信扫描下方二维码了解更多：
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